Home Proteases Proteasome inhibitor Delanzomib

alleen voor onderzoeksdoeleinden

Delanzomib Proteasome inhibitor

Cat.nr.: S1157

Delanzomib is an orally active inhibitor of the chymotrypsin-like activity of proteasome with IC50 of 3.8 nM, with only marginal inhibition of the tryptic and peptidylglutamyl activities of the proteosome. Phase 1/2.
Delanzomib Proteasome inhibitor Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 413.28

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: S115701 DMSO]83 mg/mL]false]Ethanol]83 mg/mL]false]Water]Insoluble]false Zuiverheid: 99.25%
  • Geciteerd in Nature Medicine vanwege de topkwaliteit
  • COA
  • NMR
  • HPLC
  • SDS
  • Datasheet
99.25

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 413.28 Formule

C21H28BN3O5

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 847499-27-8 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen CEP-18770 Smiles B(C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1=CC=CC(=N1)C2=CC=CC=C2)(O)O

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 83 mg/mL (200.83 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 83 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Chymotrypsin-like proteasome
3.8 nM
In vitro

CEP-18770 demonstrates marginal prevention of the tryptic and peptidyl gultamyl activities of the protesome. CEP-18770 inhibits A2780 ovarian cancer cells, PC3 prostate cancer, H460, LoVo colon cancer, RPMI8226 multiple myeloma cancer and HS-Sultan anaplastic non-Hodgkin lymphoma with IC50 values of 13.7, 22.2, 34.2 11.3, 5.6 and 8.2 nM, respectively. CEP-18770 blocks the ubiquitin-proteasome pathway in several MM and in the chronic myelogenous leukemia cell line, K562. CEP-18770 causes an accumulation of ubiquitinated proteins over 4 to 8 hours. IκBα degradation is completely blocked by pretreatment with CEP-18770. CEP-18770 significantly inhibits high levels of NF-κB activity in both RPMI-8226 and U266 cells. The time- and concentration-dependent suppression of NF-kB DNA-binding activity in MM cell lines by CEP-18770 leads to a decrease of expression of several NF-κB-modulated genes mediating the growth and survival of tumor cells including IkBα itself, the X-chromosome-linked inhibitor-of-apoptosis protein (XIAP), the pro-inflammatory cytokines TNF-α and interleukin-1β (IL-1β), the intracellular adhesion molecule (ICAM1), and the pro-angiogeneic factor vascular endothelial growth factor. The expression of these NF-κB–mediated genes are associated with more favorable clinical responsiveness to this agent, highlighting their potential prognostic value in response to CEP-18770 exposure. The proapoptotic activity of CEP-18770 against MM is not limited solely to tumor-derived MM cell lines, but extends to primary MM explants from relapsed or refractory patients. In addition, CEP-18770 in combination produces synergistic inhibition of MM cell viability in vitro.
Kinase Assay
Onderzoek Proteasome-activiteit in celextracten
Menselijke multipel myeloomcellen worden tweemaal gewassen met koude fosfaatgebufferde zoutoplossing, gepelleteerd en gelyseerd met één volume glasparels (<106 micron, zuurgewassen) en een gelijk volume homogenisatiebuffer (50 mM Tris (pH 7,4), 1 mM dithiothreitol, 5 mM MgCl2, 2 mM ATP en 250 mM sucrose) door gedurende 15-30 min bij 4 °C op hoge snelheid te vortexen. Parels, membraanfracties, kernen en celresten worden vervolgens uit de supernatant verwijderd door centrifugatie bij 16.000 g gedurende 5 min. Het eiwitgehalte van de extracten wordt gekwantificeerd met behulp van de Bradford-assay. Proteasome-activiteit wordt zoals hieronder beschreven getest. Gelijke hoeveelheden (doorgaans 60 g) eiwit worden gedenatureerd door koken in reducerende monsterbuffer, gescheiden door 12,5% SDS-PAGE en elektrotransfer op polyvinylideenfluoride (PVDF) membranen. Immunoblotting wordt uitgevoerd met behulp van een dansyl-sulfonamidohexanoyl polyklonaal antilichaam (1:7.500, konijn) en mierikswortelperoxidase-gekoppeld geiten- of varkens-anti-konijn secundair antilichaam, gevolgd door verbeterde chemiluminescentie.
In vivo

CEP-18770 reveals sustained dose-related relative tumor weight inhibition. CEP-18770 leads to dose-related complete tumor regressions, which results in a 50% incidence of CR at its maximally tolerated dose (MTD) of 1.2 mg/kg intravenously.  CEP-18770 reveals dose-related increase in the incidence of tumor-free mice by the completion of these studies (120 days after tumor transplantation). Oral administration of CEP-18770 produces a marked decrease in tumor weight and notable dose-related incidence of complete tumor regression with minimal changes in animal body weight over the course of the 120 day studies. Equiactive doses of CEP-18770 reveal a greater and more sustained dose-related inhibition of tumor proteasome activity, corresponding temporarily with maximum induction of caspase-3 and 7 activity. The maximum apoptotic signal is 2.5 fold greater for CEP-18770. In contrast, proteasome inhibition profiles of CEP-18870 are comparable in the normal peripheral mouse tissues examined (liver, lungs, whole blood, and brain [no activity]) in both their magnitude and their duration. No proteasome inhibition is detected in brain tissue at any time point for either CEP-18770 or.  Single agent CEP-18770 PO also shows marked anti-MM effects in these xenograft models
Referenties

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT01348919 Completed
Multiple Myeloma
Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.
 August 3 2011 Phase 1|Phase 2
NCT01023880 Terminated
Multiple Myeloma
Cephalon|Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.
 January 2010 Phase 1|Phase 2
NCT00572637 Completed
Solid Tumors|Lymphoma Non-Hodgkin
Ethical Oncology Science
 November 2007 Phase 1