alleen voor onderzoeksdoeleinden

R406 Syk/FLT3-remmer

Name: R406
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2194
Rating: 5 (124 reviews)

Cat.nr.S2194

R406 (R406 besylaat) is een potente Syk-remmer met een IC50 van 41 nM in celvrije assays, remt Syk sterk, maar niet Lyn, 5 keer minder potent tegen Flt3. R406 induceert apoptosis. Fase 1.

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 628.63

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.43%

99.43

Gerelateerde doelwitten	EGFR VEGFR JAK PDGFR FGFR Src HIF FLT FLT3 HER2
Overig Syk Inhibitoren	R406 (free base) PRT062607 (P505-15) HCl Entospletinib (GS-9973) Piceatannol BAY 61-3606 dihydrochloride PRT-060318 2HCl TAK-659 Hydrochloride Lanraplenib (GS-SYK) RO9021 R112

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie

Cellijnen	Assaytype	Concentratie	Incubatietijd	Formulering	Activiteitsbeschrijving	PMID
AMO-1	Function Assay	1 μM	3 h		reduces migration	26251761
U266	Function Assay	1 μM	3 h		reduces migration	26251761
Jeko-1	Growth Inhibition Assay		48 h		IC50=5.06826 μM	25835755
Mino	Growth Inhibition Assay		48 h		IC50=5.70854 μM	25835755
Jeko-1	Apoptosis Assay	5 μM	24 h		induces 25.1 ± 3.2 % apoptosis	25835755
primary MCL	Apoptosis Assay	2 µM	24 h		increases significantly apoptosis	25388373
PBMCs	Cell Viability Assay	0-50 μM	24 h	DMSO	inhibits cell viability dose dependently	25127862
PBMCs	Function Assay	5 μM	1 h	DMSO	decreases the cell migration	25127862
CFSE-CD4+ T	Growth Inhibition Assay	0.0625-1 μM	4 d		blocks proliferation of GVHD-derived CD4+ T cells and CD11b+ cells	24679982
CFSE-CD11b+	Growth Inhibition Assay	0.0625-1 μM	8 d		blocks proliferation of GVHD-derived CD4+ T cells and CD11b+ cells	24679982
HMECs	Function Assay	0-10 μM	20 min		inhibits VEGF-stimulated release of NO	24329544
AB5	Apoptosis Assay	0-2.5 μM	48 h	DMSO	induces apoptosis	23398911
JB7	Apoptosis Assay	0-2.5 μM	48 h	DMSO	induces apoptosis	23398911
AB5	Growth Inhibition Assay	0-2.5 μM	48 h	DMSO	induces cell cycle arrest	23398911
JB7	Growth Inhibition Assay	0-2.5 μM	48 h	DMSO	induces cell cycle arrest	23398911
RL	Function Assay	2.5/5 μM	24/48 h	DMSO	induces a potent decrease in MMP-9 mRNA expression	21926965
RL	Function Assay	1/2.5 μM	24 h	DMSO	reduces the activation of Akt and p70S6K	21926965
platelet	Function Assay	1 μm	5 min		inhibits FcγRIIA-mediated platelet aggregation	21848694
platelet	Function Assay	0.05/1/2.5 μM	5 min		inhibits the signaling mechanisms downstream of FcγRIIA	21848694
DoHH2	Apoptosis Assay	0/3/10 μM	48 h		induces cell death significantly	20875408
Jeko-1	Apoptosis Assay	0/3/10 μM	48 h		induces cell death significantly	20875408
Raji	Apoptosis Assay	0/3/10 μM	48 h		induces cell death significantly	20875408
DHL4	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
LY7	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
LY3	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
DHL6	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
LY10	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
DHL10	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
Wsu-NHL	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
LY18	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
LY1	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
DHL8	Apoptosis Assay	0/1/4 μM	96 h		induces apoptosis dose dependently	18006696
DHL4	Apoptosis Assay	4 μM	96 h		induces cleavage of caspases 9 and 3, but not caspase 8	18006696
DHL6	Apoptosis Assay	4 μM	96 h		induces cleavage of caspases 9 and 3, but not caspase 8	18006696
LY3	Apoptosis Assay	4 μM	96 h		induces cleavage of caspases 9 and 3, but not caspase 8	18006696
LY7	Apoptosis Assay	4 μM	96 h		induces cleavage of caspases 9 and 3, but not caspase 8	18006696
DHL4	Function Assay	4 μM	16 h		inhibits tonic BLNK tyrosine phosphorylation	18006696
LY7	Function Assay	4 μM	16 h		inhibits tonic BLNK tyrosine phosphorylation	18006696
LY3	Function Assay	4 μM	16 h		inhibits tonic BLNK tyrosine phosphorylation	18006696
DHL6	Function Assay	4 μM	16 h		inhibits tonic BLNK tyrosine phosphorylation	18006696
LY10	Function Assay	4 μM	16 h		inhibits tonic BLNK tyrosine phosphorylation	18006696
Wsu-NHL	Function Assay	4 μM	16 h		inhibits tonic BLNK tyrosine phosphorylation	18006696
LY18	Function Assay	4 μM	16 h		inhibits tonic BLNK tyrosine phosphorylation	18006696
MV411	Function assay		72 hrs		Inhibition of Flt3 in human MV411 cells assessed as assessed as proliferation after 72 hrs incubation by spectrophotometry, EC50=0.01μM.	24779514
TF1	Function assay		1 hr		Inhibition of Jak2 in erythropoietin-stimulated human TF1 cells assessed as assessed as phospho-Stat5 after 1 hr incubation, EC50=0.013μM.	24779514
neutrophils	Function assay				Inhibition of SYK in human neutrophils cells assessed as reduction in FcepsilonR1/FcgammaR-mediated signaling responses, EC50=0.033μM.	22257213
SK-M-MC	Function assay		1 hr		Inhibition of Ret in human SK-M-MC cells assessed as assessed as phosphorylation after 1 hr incubation, EC50=0.036μM.	24779514
mast cells	Function assay		1 hr		Inhibition of cKit in stem cell factor-stimulated bone marrow derived mouse mast cells assessed as phosphorylation after 1 hr incubation, EC50=0.046μM.	24779514
B-cells	Function assay				Inhibition of SYK in human B-cells cells assessed as reduction in FcepsilonR1/FcgammaR-mediated signaling responses, EC50=0.048μM.	22257213
Ramos	Function assay				Inhibition of Syk in antihuman IgM-stimulated human Ramos cells assessed as decrease in BCR-mediated BLNK phosphorylation by cellular assay, EC50=0.053μM.	24779514
mesangial cells	Function assay				Inhibition of SYK in cultured human mesangial cells assessed as reduction in FcepsilonR1/FcgammaR-mediated signaling responses, EC50=0.056μM.	22257213
SK-N-SH	Function assay				Inhibition of Ret in human SK-N-SH cells, EC50=0.08μM.	22257213
mouse bone marrow cells	Function assay				Inhibition of IL3 dependent proliferation in C57/B16 mouse bone marrow cells using [3H]thymidine by liquid scintillation counting, IC50=0.147μM.	24726806
B-cells	Function assay		1 hr		Inhibition of Syk in alphaIgM-stimulated human B cells assessed as cell proliferation after 1 hr incubation by flow cytometry, EC50=0.151μM.	24779514
THP1	Function assay				Inhibition of SYK in human THP1 cells assessed as reduction in FcepsilonR1/FcgammaR-mediated signaling responses, EC50=0.171μM.	22257213
B-cells	Function assay		1 hr		Inhibition of Syk in alphaIgM-stimulated human B cells assessed as CD86 expression after 1 hr incubation by flow cytometry, EC50=0.335μM.	24779514
Ramos	Function assay				Inhibition of Syk in anti IgM-stimulated human Ramos cells assessed as BLNK phosphorylation by cellular assay, IC50=0.457μM.	24726806
Rec1	Function assay	2.5 uM	6 hrs		Inhibition of BTK phosphorylation in human Rec1 cells at 2.5 uM incubated for 6 hrs by Western blotting method	25222877
Rec1	Function assay	2.5 uM	6 hrs		Inhibition of Syk phosphorylation in human Rec1 cells at 2.5 uM incubated for 6 hrs by Western blotting method	25222877
Rec1	Function assay	2.5 uM	6 hrs		Inhibition of Lyn phosphorylation in human Rec1 cells at 2.5 uM incubated for 6 hrs by Western blotting method	25222877
SJ-GBM2	qHTS assay				qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells	29435139
A673	qHTS assay				qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells	29435139
SK-N-MC	qHTS assay				qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells	29435139
NB-EBc1	qHTS assay				qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells	29435139
Saos-2	qHTS assay				qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells	29435139
OHS-50	qHTS assay				qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells	29435139
Rh41	qHTS assay				qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells	29435139
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	628.63	Formule	C₂₂H₂₃FN₆O₅.C₆H₆O₃S	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	841290-81-1	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	R406 besylate			Smiles	CC1(C(=O)NC2=C(O1)C=CC(=N2)NC3=NC(=NC=C3F)NC4=CC(=C(C(=C4)OC)OC)OC)C.C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (159.07 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : 0 mg/mL

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 Corn oil Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	0.500mg/ml (0.80mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 120 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Kenmerken	Lead drug candidate for rheumatoid arthritis.
Targets/IC₅₀/Ki	Flt3 (Cell-free assay) Syk (Cell-free assay) 41 nM
In vitro	R406 is een potente remmer van immunoglobuline E (IgE)- en IgG-gemedieerde activering van Fc-receptor-signalering. Deze verbinding remt de anti-IgE-geïnduceerde productie en afgifte van LTC4 en cytokines en chemokines, waaronder TNFα, IL-8 en GM-CSF. Het remt de fosforylering van Syk-substraatlinker voor activering van T-cellen in mestcellen en B-cel-linkerproteïne/SLP65 in B-cellen. Deze chemische stof bindt aan de ATP-bindingspocket van Syk en remt zijn kinase-activiteit als een ATP-competitieve remmer met een K_i van 30 nM. Het blokkeert Syk-afhankelijke FcR-gemedieerde activering van monocyten/macrofagen en neutrofielen en Bcr-gemedieerde activering van B-lymfocyten. Deze verbinding induceert significant chronische lymfatische leukemie (CLL) cel-apoptosis in coculturen van verpleegsterachtige cellen en blokkeert de CCL3- en CCL4-secretie door CLL-cellen als reactie op B-cel-antigeenreceptor (Bcr)-activering. Het is een potente remmer van plaatjessignalering en -functies geïnitieerd door FcγRIIA-cross-linking door specifieke antilichamen of door sera van HIT-patiënten.
Kinase Assay	In Vitro Fluorescentie Polarisatie Kinase Assay
Kinase Assay	R406 wordt serieel verdund in DMSO en vervolgens verdund tot 1% DMSO in kinasebuffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl₂, 2 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL geacetyleerd BGG). ATP en substraat in kinasebuffer worden bij kamertemperatuur toegevoegd, wat resulteert in een uiteindelijke DMSO-concentratie van 0,2%. De kinase-reacties worden uitgevoerd in een eindvolume van 20 µL met 5 mM HS1-peptide substraat, 4 mM ATP en gestart door toevoeging van 0,125 ng Syk in kinasebuffer. De reactie mag 40 minuten bij kamertemperatuur doorgaan. De reactie wordt gestopt door de toevoeging van 20 µL PTK quench mix met EDTA/anti-fosfotyrosine-antilichaam (1X eind)/fluorescerende fosfopeptide tracer (0,5X eind) verdund in FP Dilutiebuffer. De plaat wordt 30 minuten in het donker bij kamertemperatuur geïncubeerd en vervolgens afgelezen op een Polarion fluorescentiepolarisatieplaatlezer. Gegevens worden omgezet naar de hoeveelheid aanwezig fosfopeptide met behulp van een kalibratiecurve die is gegenereerd door competitie met de fosfopeptide-competitor die is geleverd in de Tyrosine Kinase Assay Kit. Voor de IC50-bepaling wordt deze verbinding getest bij elf concentraties en curve-fitting wordt uitgevoerd door niet-lineaire regressieanalyse.
In vivo	R406 vermindert de cutane omgekeerde passieve Arthus-reactie met ongeveer 86% bij 5 mg/kg bij profylactisch behandelde muizen. Deze verbinding toont ook werkzaamheid in het remmen van pootontsteking in antilichaam-geïnduceerde artritis-muismodellen. Het heeft geen nadelige invloed op de macrofaag- of neutrofiele functie in aangeboren immuunreacties en heeft minimale functionele immunotoxiciteit ondanks het lymfocytopenische effect.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491390/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21848694/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490694/

Toepassingen

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Western blot	p-RPS6 / T-RPS6 / p-4E-BP1 / T-4E-BP1 p-MEK / T-MEK / p-ERK / T-ERK p-c-RAF / T-c-RAF p-AKT / T-AKT / p-mTOR / T-mTOR		23535559
Growth inhibition assay	Cell viability (U87, U251 cells) Cell viability (GSC lines)		31043589

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT01725230	Completed	Rheumatoid Arthritis	AstraZeneca	November 2012	Phase 1
NCT01598571	Completed	Healthy	AstraZeneca	May 2012	Phase 1
NCT01387308	Completed	Healthy	AstraZeneca	August 2011	Phase 1
NCT01355354	Completed	Healthy Volunteers\|Rheumatoid Arthritis	AstraZeneca	June 2011	Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

Veelgestelde vragen

Vraag 1:
What’s the difference between S1533 and S2194?

Antwoord:
S1533 and S2194 are two different forms of this compound. S1533 is the free base form, containing only its molecule without an acid added to it. S2194 has an additional C6H6O3S acid on it which makes the molecule a salt form. The free base and salt forms have same biology activities. Free base has a lower molecular weight and salt form has a better solubility in DMSO.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):