alleen voor onderzoeksdoeleinden

Linifanib (ABT-869) VEGFR/PDGFR-remmer

Name: Linifanib (ABT-869)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1003
Rating: 5 (33 reviews)

Cat.nr.S1003

Linifanib (ABT-869, AL39324, RG3635) is een nieuwe, potente ATP-competitieve VEGFR/PDGFR-remmer voor KDR, CSF-1R, Flt-1/3 en PDGFRβ met IC50 van respectievelijk 4 nM, 3 nM, 3 nM/4 nM en 66 nM, voornamelijk effectief in mutante kinase-afhankelijke kankercellen (d.w.z. FLT3). Deze verbinding induceert Autophagy en Apoptosis en bevindt zich in Fase 3.

Linifanib (ABT-869) VEGFR remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 375.41

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.76%

99.76

Gerelateerde doelwitten	EGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 HER2 c-Kit
Overig VEGFR Inhibitoren	SAR131675 SU 5402 Cediranib (AZD2171) Vatalanib (PTK787) 2HCl Anlotinib (AL3818) Dihydrochloride Apatinib (YN968D1) Apatinib (YN968D1) mesylate Ki8751 ZM 323881 HCl Semaxanib (SU5416)

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie

Cellijnen	Assaytype	Incubatietijd	Activiteitsbeschrijving
mouse 3T3 cells	Function assay		Inhibition of VEGF-induced human KDR phosphorylation in mouse 3T3 cells by ELISA, IC50=0.004 μM
Sf9 insect cells	Function assay	120 mins	Inhibition of recombinant GST-tagged VEGFR2 expressed in Sf9 insect cells after 120 mins by Kinase-Glo assay, IC50=5 nM
human MOLM13 cells	Cytotoxicity assay	72 h	Cytotoxicity against human MOLM13 cells harboring mutant FLT3 after 72 hrs by MTS assay, GI50=0.037 μM
human MV4-11 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against FLT3/ITD harboring human MV4-11 cells after 72 hrs by MTS method, GI50=0.04 μM
human MOLT4 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against human MOLT4 after 72 hrs by MTS method, GI50=6.7 μM
RS4:11 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against human RS4:11 cells expressing wild type FLT3 after 72 hrs by MTS method, GI50=9.2 Μm
U937 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against human FLT3 gene-deficient U937 cells after 72 hrs by MTS method, GI50=19 μM
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	375.41	Formule	C₂₁H₁₈FN₅O	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	796967-16-3	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	AL39324,RG3635			Smiles	CC1=CC(=C(C=C1)F)NC(=O)NC2=CC=C(C=C2)C3=C4C(=CC=C3)NN=C4N

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 75 mg/mL (199.78 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	10.000mg/ml (26.64mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 200 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	VEGFR1/FLT1 (Cell-free assay) 3 nM CSF-1R (Cell-free assay) 3 nM VEGFR2/KDR (Cell-free assay) 4 nM FLT3 (Cell-free assay) 4 nM Kit (Cell-free assay) 14 nM PDGFRβ (Cell-free assay) 66 nM Tie-2 (Cell-free assay) 170 nM VEGFR3/FLT4 (Cell-free assay) 190 nM
In vitro	Linifanib (ABT-869) vertoont in kinase-assays remmende activiteit tegen Kit, PDGFRβ en Flt4 met IC50-waarden van 14 nM, 66 nM en 190 nM. Het remt ook ligand-geïnduceerde KDR-, PDGFRβ-, Kit- en CSF-1R-fosforylering met IC50-waarden van 2 nM, 2 nM, 31 nM en 10 nM op cellulair niveau, hoewel deze cellulaire potentie beïnvloed kan worden door serumeiwit. De verbinding onderdrukt VEGF-gestimuleerde HUAEC-proliferatie met een IC50 van 0,2 nM. Hoewel het een zwakke activiteit heeft tegen tumorcellen die niet door VEGF of PDGF worden geïnduceerd, is het effectief tegen MV4-11 leukemiecellen (met constitutief actieve vorm van Flt3) met een IC50 van 4 nM. Het veroorzaakt een afname in de S- en G2-M-fasen met een overeenkomstige toename in de sub-G0-G1 apoptotische populatie in MV4-11-cellen. Deze verbinding bindt aan de ATP-bindingsplaats van CSF-1R met een K_i van 3 nM. Bij 10 nM vertoont het een verminderde fosforylering van Akt op Ser473 en een verminderde fosforylering van GSK3β op Ser9 in Ba/F3 FLT3 ITD-cellijnen.
Kinase Assay	Kinase-assays
Kinase Assay	Potenties (IC50-waarden) worden bepaald door assays van actieve kinasedomeinen die gekloneerd en tot expressie gebracht zijn in baculovirus met behulp van het FastBac baculovirus expressiesysteem of commercieel verkregen. Voor tyrosinekinase-assays wordt een gebiotinyleerd peptide-substraat dat een enkele tyrosine bevat gebruikt met 1 mM ATP, een met Eu-cryptaat gemarkeerd anti-fosfotyrosine-antilichaam (PT66), en Strepavidin-APC in een homogene tijd-opgeloste fluorescentie-assay. Serine/threonine-kinasen worden geanalyseerd met behulp van 5 μM ATP, [³³P]ATP en een gebiotinyleerd peptide-substraat waarbij peptidevangst en incorporatie van ³³P worden bepaald met behulp van een SA-Flashplate. Deze verbinding wordt geanalyseerd bij meerdere concentraties die zijn bereid door seriële verdunning van een DMSO-stockoplossing van Linifanib (ABT-869). De concentratie die resulteert in 50% remming van de activiteit wordt berekend met behulp van niet-lineaire regressieanalyse van de concentratie-responsgegevens.
In vivo	Linifanib (ABT-869) (0,3 mg/kg) resulteert in volledige remming van KDR-fosforylering in longweefsel. Het remt ook de oedeemrespons met ED50 van 0,5 mg/kg. Deze verbinding (7,5 en 15 mg/kg, tweemaal daags) remt significant zowel bFGF- als VEGF-geïnduceerde angiogenese in het hoornvlies. Het remt tumorgroei in flank-xenograftmodellen, waaronder HT1080, H526, MX-1 en DLD-1, met ED75 van 4,5-12 mg/kg. Linifanib vertoont ook werkzaamheid in A431- en MV4-11-xenografts bij lage dosisniveaus. Het (12,5 mg/kg tweemaal daags) onthult een afname van de microvasculariteitsdichtheid in MDA-231-xenografts. Deze verbinding vertoont een C_max en AUC_{24 hours} van 0,4 μg/mL en 2,7 μg•uur/mL in het HT1080-fibrosarcoommodel.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648572/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21471285/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930332/ [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/

Toepassingen

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Western blot	phospho-FLT3 / FLT3 Beclin-1 / ATG5 / ATG7 / p62 p-PDGFRβ / PDGFRβ/ p-AKT / AKT / p-mTOR / mTOR / p-S6K		21471285
Immunofluorescence	LC3		25327881

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT01401933	Completed	Advanced Solid Tumors	Abbott	May 2011	Phase 1
NCT01381341	Completed	Advanced Solid Tumors	Abbott	May 2011	Phase 1
NCT01114191	Completed	Solid Tumors	Abbott	May 2010	Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):