Home Protein Tyrosine Kinase VEGFR Remmer SAR131675

alleen voor onderzoeksdoeleinden

SAR131675 VEGFR3-remmer

Cat.nr.S2842

SAR131675 is een VEGFR3-remmer met een IC50/Ki van 23 nM/12 nM in celvrije assays, ongeveer 50- en 10-maal selectiever voor VEGFR3 dan VEGFR1/2, weinig activiteit tegen Akt1, CDKs, PLK1, EGFR, IGF-1R, c-Met, Flt2 etc.
SAR131675 VEGFR Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 358.39

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.89%
99.89

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 358.39 Formule

C18H22N4O4

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 1433953-83-3 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles CCN1C(=C(C(=O)C2=C1N=C(C=C2)C#CC(C)(COC)O)C(=O)NC)N

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 72 mg/mL (200.89 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 4 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Kenmerken
A potent and selective VEGFR-3–tyrosine kinase inhibitor.
Targets/IC50/Ki
VEGFR3
(Cell-free assay)
23 nM
In vitro

SAR131675 remt dosisafhankelijk de proliferatie van primaire menselijke lymfecellen, geïnduceerd door de VEGFR-3-liganden VEGFC en VEGFD, met een IC50 van ongeveer 20 nM. Deze verbinding remt dosisafhankelijk de rh-VEGFR-3–TK-activiteit met een IC50 van 23 nM. Het remt de VEGR-3–TK-activiteit met een Ki van ongeveer 12 nM. Het remt de VEGFR-1–TK-activiteit met een IC50 van > 3 μM en de VEGFR-2–TK-activiteit met een IC50 van 235 nM. Het remt de autofosforylering van VEGFR-1 met een IC50 van ongeveer 1 μM en van VEGFR-2 met een IC50 van ongeveer 280 nM. Het remt VEGFR-2 matig en heeft zeer weinig effect op VEGFR-1, wat een goede selectiviteit voor VEGFR-3 aantoont. Het remt VEGFA-geïnduceerde VEGFR-2-fosforylering op een dosisafhankelijke manier, met een IC50 van 239 nM. Het remt potent de overleving van lymfecellen geïnduceerd door VEGFC en VEGFD met IC50 van respectievelijk 14 nM en 17 nM. Het remt VEGFA-geïnduceerde overleving met een IC50 van 664 nM. Het remt significant en dosisafhankelijk de VEGFC-geïnduceerde Erk-fosforylering, met een IC50 van ongeveer 30 nM.

Kinase Assay
Tyrosinekinase-assay
Multiwellplaten worden voorbehandeld met een synthetisch polymeersubstraat poly-Glu-Tyr (polyGT 4:1). De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van kinasebuffer (10 ×: 50 mM HEPES-buffer, pH 7,4, 20 mM MgCl2, 0,1 mM MnCl2 en 0,2 mM Na3VO4) aangevuld met ATP en dimethylsulfoxide (DMSO) voor de positieve controle (C+) of SAR131675 (variërend van 3 nM–1.000 nM). ATP wordt gebruikt bij 30 μM voor VEGFR-1 en VEGFR-3 en bij 15 μM voor VEGFR-2. Het gefosforyleerde poly-GT wordt gedetecteerd met een fosfotyrosine-specifieke monoklonale antilichaam (mAb) geconjugeerd aan mierikswortelperoxidase (HRP; 1/30.000) en ontwikkeld in het donker met het HRP-chromogene substraat (OPD). De reactie wordt vervolgens gestopt door de toevoeging van 100 μL 1,25 M H2SO4, en de absorptie wordt bepaald met een Envision-spectrofotometer bij 492 nm.
In vivo

In embryonale angiogenese met behulp van het zebravissenmodel, SAR131675 verstoort efficiënt de embryonale vasculogenese. Deze verbinding bij 100 mg/kg/d heeft de niveaus van VEGFR-3 en hemoglobinegehalte met ongeveer 50% significant verlaagd. Het heft lymfangiogenese en angiogenese geïnduceerd in vivo door FGF2 efficiënt op. Deze chemische stof in een dosis van 300 mg/kg is in staat om zowel VEGFR-2 als VEGFR-3 signalering te remmen. In de preventiestudie wordt 5 weken behandeling met deze verbinding goed verdragen en het aantal angiogene eilandjes in de alvleesklier van met SAR131675 behandelde muizen is significant met 42% verminderd, vergeleken met de met vehikel behandelde groep. In de interventiestudie veroorzaakt dagelijkse orale toediening van deze chemische stof van week 10 tot week 12,5 een significante afname van de tumorlast met 62%. Behandeling ermee vermindert het tumorvolume significant met 24% en 50% bij respectievelijk 30 mg/kg/d en 100 mg/kg/d.

Referenties