Name: Dacomitinib
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2727
Rating: 5 (95 reviews)

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.84%

99.84

Gerelateerde doelwitten	VEGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 HER2 c-Kit
Overig EGFR Inhibitoren	Lazertinib (YH25448) Icotinib Hydrochloride Sunvozertinib AG-490 AG-1478 Canertinib (CI-1033) WZ4002 Rociletinib (CO-1686) Poziotinib (NOV120101, HM781-36B) Genistein

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie

Cellijnen	Assaytype	Concentratie	Incubatietijd	Activiteitsbeschrijving	PMID
PC9 cells	Function assay		2 h	Inhibition of EGFR exon 19 deletion activating mutant phosphorylation in human PC9 cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.63 nM	23930994
human LoVo cells	Function assay		2 h	Inhibition of wild type EGFR phosphorylation in human LoVo cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.011 μM	23930994
human NCI-H1975 cells	Function assay		2 h	Inhibition of EGFR L858R/T970M double mutant phosphorylation in human NCI-H1975 cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.042 μM	23930994
human NCI-H1975 cells	Proliferation assay			Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition, GI50=0.1233 μM	26310890
Sf9	Function assay		6 mins	Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB1 (unknown origin) (Met-668 to Ala-1211 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.006 μM.	27491023
NIH/3T3	Function assay		2 hrs	Irreversible inhibition of full length human ERBB1 autophosphorylation transfected in EGF-stimulated mouse NIH/3T3 cells incubated for 2 hrs followed by stimulation with EGF for 10 mins, IC50 = 0.006 μM.	27491023
Sf9	Function assay		6 mins	Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB2 (unknown origin) (Ile-675 to Val-1256 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.046 μM.	27491023
Sf9	Function assay		6 mins	Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB4 (unknown origin) (Gly-259 to Gly-690 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.074 μM.	27491023
Sf9	Function assay		30 mins	Irreversible inhibition of human recombinant GST-tagged JAK3 expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in polyglutamic acid-tyrosine phosphorylation after 30 mins by ELISA, IC50 = 3.57 μM.	27491023
NIH/3T3	Function assay	30 mg/kg	2 days	In vivo inhibition of full length human ERBB1 autophosphorylation transfected in NIH/3T3 cells implanted in mouse at 30 mg/kg, po qd for 2 days measured 24 hrs post last dose by Western blot analysis	27491023
insect cells	Function assay			Inhibition of GST-tagged human EGFR catalytic domain expressed in insect cells, IC50 = 0.006 μM.	28754471
NCI-H1819	Antiproliferative assay		72 hrs	Antiproliferative activity against human NCI-H1819 cells expressing wild type HER2 incubated for 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.029 μM.	28754471
insect cells	Function assay			Inhibition of GST-tagged human HER2 catalytic domain expressed in insect cells, IC50 = 0.0457 μM.	28754471
NCI-H1975	Antiproliferative assay		72 hrs	Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells expressing EGFR T790M/L858R mutant incubated for 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.44 μM.	28754471
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	469.94	Formule	C₂₄H₂₅ClFN₅O₂	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	1110813-31-4	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	PF299804,PF299			Smiles	COC1=C(C=C2C(=C1)N=CN=C2NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)NC(=O)C=CCN4CCCCC4

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 49 mg/mL (104.26 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 15 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	EGFR (Cell-free assay) 6.0 nM ErbB2 (Cell-free assay) 45.7 nM ErbB4 (Cell-free assay) 73.7 nM
In vitro	PF299804 is een specifieke remmer van de ERBB-familie van kinasen. Deze verbinding remt EGFR-signalering en induceert apoptose in de EGFR T790M-bevattende H3255 GR-cellijn. Het is effectief in -gevoelige en NSCLC-cellijnen. Dit chemische middel remt de groei van H3255- en HCC827-cellen die zijn gemanipuleerd om EGFR T790M tot expressie te brengen. Het remt EGFR-fosforylatie in aanwezigheid van de T790M-mutatie. Van dit middel wordt aangenomen dat het de ERBB-tyrosinekinaseactiviteit irreversibel remt door binding aan de ATP-plaats en covalente modificatie van nucleofiele cysteïneresiduen in de katalytische domeinen van ERBB-familieleden. Het vertoont significante groeiremmende effecten in HER2-geamplificeerde maagkankercellen (SNU216, N87), en het heeft lagere 50% remmende concentratiewaarden vergeleken met andere EGFR-tyrosinekinaseremmers, waaronder BIBW-2992 en CI-1033. Deze remmer induceert apoptose en G1-arrest en remt de fosforylatie van receptoren in de HER-familie en stroomafwaartse signaalroutes, waaronder STAT3, AKT en extracellulair signaal-gereguleerde kinasen (ERK) in HER2-geamplificeerde maagkankercellen. Het blokkeert ook de vorming van EGFR/HER2-, HER2/HER3- en HER3/HER4-heterodimeren, evenals de associatie van HER3 met p85 α in SNU216-cellen. Een recent onderzoek gebruikt zevenenveertig humane borstkanker- en geïmmortaliseerde borstepitheellijnen om de remmende effecten van deze verbinding te evalueren; de resultaten geven aan dat het de groei van HER-2-geamplificeerde borstkankercellijnen bij voorkeur remt boven niet-geamplificeerde lijnen (RR = 3,39, p < 0,0001). Dit chemische middel vermindert de fosforylatie van HER2, EGFR, HER4, AKT en ERK in de meeste gevoelige lijnen. Het oefent zijn antiproliferatieve effect uit door een gecombineerde G0/G1-arrest en een inductie van apoptose.
Kinase Assay	ELISA-gebaseerde ERBB-kinase-assay
Kinase Assay	De ERBB1, ERBB2 en ERBB4 cytoplasmatische fusie-eiwitten worden gemaakt door de ERBB1-sequentie (Met-668 tot Ala-1211), ERBB2 (Ile-675 tot Val-1256) en ERBB4-sequentie (Gly-259 tot Gly-690) met behulp van PCR in het baculovirale vector pFastBac te klonen. Eiwitten worden tot expressie gebracht in met baculovirus geïnfecteerde Sf9-insectencellen als GST-fusie-eiwitten. De eiwitten worden gezuiverd door affiniteitschromatografie met glutathionsepharose-parels. Remming van ERBB-tyrosinekinaseactiviteit wordt beoordeeld met behulp van een ELISA-gebaseerde receptortyrosinekinase-assay. Kinase-reacties (50 mM HEPES, pH 7,4, 125 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 100 μM natriumorthovanadaat, 2 mM dithiothreïtol, 20 μM ATP, deze verbinding of vehikelcontrole, en 1-5 nM GST-erbB per 50 μL reactiemengsel) worden uitgevoerd in 96-wells platen gecoat met 0,25 mg/mL poly-Glu-Tyr. De reacties worden gedurende 6 minuten bij kamertemperatuur onder schudden geïncubeerd. Kinase-reacties worden gestopt door verwijdering van het reactiemengsel, waarna de wells worden gewassen met wasbuffer (0,1% Tween 20 in PBS). Gefosforyleerde tyrosineresiduen worden gedetecteerd door toevoeging van 0,2 μg/mL anti-fosfotyrosine-antilichaam (Oncogene Ab-4; 50 μL/well) gekoppeld aan mierikswortelperoxidase (HRP) verdund in PBS met 3% BSA en 0,05% Tween 20 gedurende 25 minuten onder schudden bij kamertemperatuur. Het antilichaam wordt verwijderd en de platen worden gewassen in wasbuffer. HRP-substraat (SureBlue3,3 ,5,5-tetramethylbenzidine of TMB) wordt toegevoegd (50 μL per well) en geïncubeerd gedurende 10-20 minuten terwijl het bij kamertemperatuur wordt geschud. De TMB-reactie wordt gestopt met de toevoeging van 50 μL stopoplossing (0,09 N H₂SO₄). Het signaal wordt gekwantificeerd door meting van de absorptie bij 450 nm. IC50-waarden worden voor deze verbinding bepaald met behulp van de mediaan-effectmethode.
In vivo	Oraal toegediend PF299804 remt effectief de groei van HCC827 Del/T790M xenografts. Lage orale toediening van deze verbinding (15 mg/kg) veroorzaakt significante antitumoractiviteit, inclusief duidelijke tumorregressies in een verscheidenheid aan humane tumorxenograftmodellen die ERBB-familieleden tot expressie brengen en/of overexpressie vertonen of de dubbele mutatie (L858R/T790M) in ERBB1 (EGFR) bevatten.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089823/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18606718/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22135232/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761403/

Toepassingen

Methoden	Biomarkers	PMID
Western blot	pEGFR / EGFR / pERK / ERK / pAKT / AKT / p-mTOR / mTOR / pSTAT3 / STAT3	24853121
Immunofluorescence	LC3	28366635
Growth inhibition assay	Cell viability	28363995

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT06075615	Not yet recruiting	Carcinoma Non-Small-Cell Lung	Pfizer	September 1 2024	--
NCT06321510	Not yet recruiting	Lung Cancer	Pfizer	April 1 2024	--
NCT04609319	Active not recruiting	Lung Cancer	Pfizer	January 23 2021	--
NCT03865446	Completed	Severe Hepatic Impairment	Pfizer	April 5 2019	Phase 1
NCT02382796	Completed	NSCLC	Pfizer	July 10 2015	Phase 2
NCT02268747	Unknown status	Skin Squamous Cell Cancer	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano	November 2014	Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

Veelgestelde vragen

Vraag 1:
I would like to know whether the in vivo formulation you recommend for it is suitable for oral administration?

Antwoord:
S2727 in 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80 at 10mg/ml is a homogeneous suspension, and it was fine for oral gavage. When preparing the solution, please dissolve it in DMSO clearly first. If it dissolves not readily, please sonicate and warm it at about 45-50℃ for a while to help dissolving. Then add PEG 300 and Tween 80. After they mixed well, dilute with water. Then it will become a homogeneous suspension.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Dacomitinib EGFR remmer

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 469.94