Home Protein Tyrosine Kinase EGFR inhibitor Canertinib (CI-1033)

alleen voor onderzoeksdoeleinden

Canertinib (CI-1033) EGFR inhibitor

Cat.nr.: S1019

Canertinib (CI-1033, PD183805) is a pan-ErbB inhibitor targeting EGFR and ErbB2 with IC50 values of 1.5 nM and 9.0 nM, respectively. It shows no activity against PDGFR, FGFR, InsR, PKC, or CDK1/2/4. This compound has reached Phase 3 clinical trials.
Canertinib (CI-1033) EGFR inhibitor Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 485.94

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.99%
99.99

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
human HCC827 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM
A431 cells Function assay Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM
MDA-MB 453 cells Function assay Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM
human BT474 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM
human HN5 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM
human NCI-H1975 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM
human A431 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM
human A549 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM
human HL7702 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM
human A431 cells Function assay 1 μM 1 h Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis
human LNCaP cells Function assay 10 μM 2 h Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis
NCI-H1975 cells Growth inhibition assay 48 h Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 485.94 Formule

C24H25ClFN5O3

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 267243-28-7 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen PD183805 Smiles C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

4-Methylpyridine : 100 mg/mL

DMSO : Insoluble
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Kenmerken
First kinase inhibitor to show irreversible activity and to have entered clinical trials (serving as a template for further development).
Targets/IC50/Ki
EGFR
(Cell-free assay)
1.5 nM
ErbB2
(Cell-free assay)
9.0 nM
In vitro

Canertinib (CI-1033) vertoont een uitstekende potentie voor irreversibele remming van erbB2 autofosforylering in MDA-MB 453-cellen, en toont ook een hoge permeabiliteit in Caco-2-cellen.  Deze verbinding alleen onderdrukt constitutief geactiveerde Akt en MAP kinase significant, en in combinatie remt het Akt terwijl het verhoogde niveaus van MAPK-fosforylering voorkomt. Het stimuleert p27-expressie en p38-fosforylering in MDA-MB-453-cellen. CI-1033 is zeer specifiek voor de erbB-receptorfamilie en niet gevoelig voor PGFR, FGFR of IR, zelfs niet bij 50 μM. Het vertoont hoge niveaus van remming in A431-cellen die EGFR tot expressie brengen met een IC50 van 7,4 nM, en onderdrukt hereguline-gestimuleerde tyrosinefosforylering van erbB2, erbB3 en erbB4 met IC50 van respectievelijk 5, 14 en 10 nM. De verbinding remt ook de expressie van pp62c-fos als reactie op hereguline. Het wordt voorspeld Cys773 covalent te modificeren binnen de ATP-bindingsplaats van het HER2-kinase en versterkt de afbraak van zowel volwassen als onvolgroeide ErbB-2-moleculen. Deze verbinding induceert een significante afname van meetbare fosforylering van tyrosineresiduen 845 en 1068 van EGFR, die respectievelijk verantwoordelijk zijn voor Src- en Ras/MAPK-signalering. De corresponderende residuen van Her-2, tyrosineresiduen 877 en 1248, worden significant gedefosforyleerd door het bij een concentratie van 3 μM of hoger. CI zou EGFR-internalisatie kunnen blokkeren en de snelheid van apoptose in primaire osteosarcoomcellen op een titreerbare manier kunnen verhogen. Bovendien remt het de proliferatie van TT-, TE2-, TE6- en TE10-cellen significant bij 0,1 nM.

Kinase Assay
Tyrosine Kinase Assays
Enzymassays voor de bepaling van IC50 worden uitgevoerd in 96-well filterplaten in een totaal volume van 0,1 ml, met 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 mM natriumvanadaat, 10 μM ATP met 0,5 mCi [32P]ATP, 20 mg polyglutaminezuur/tyrosine, 10 ng EGFR tyrosine kinase, en geschikte verdunningen van Canertinib (CI-1033). Alle componenten behalve het ATP worden aan de put toegevoegd en de plaat wordt gedurende 10 min bij 25 °C schuddend geïncubeerd. De reactie wordt gestart door [32P]ATP toe te voegen, en de plaat wordt nog eens 10 min bij 25 °C geïncubeerd. De reactie wordt beëindigd door 0,1 ml 20% trichloorazijnzuur (TCA) toe te voegen. De plaat wordt minstens 15 min bij 4 °C bewaard om het substraat te laten precipiteren. De putten worden vervolgens vijf keer gewassen met 0,2 ml 10% TCA en de 32P-incorporatie wordt bepaald met een Wallac β-plaatenteller.
In vivo

Canertinib (CI-1033) vertoont indrukwekkende activiteit tegen A431-xenografts in naakte muizen bij 5 mg/kg lichaamsgewicht. Deze verbinding (20 tot 80 mg/kg/dag) bewerkstelligt een hoge mate van tumorregressies in H125-xenograftmodellen. De orale toediening ervan veroorzaakt een duidelijke groeiremming in TT-, TE6- en TE10-xenografts in naakte muizen, zonder diersterfte en <10% gewichtsverlies.

Referenties
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12006493/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007579/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17342332/
  • [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11212277/

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT
S1019-WB1
25686822
Growth inhibition assay Cell viability
S1019-viability1
28638122

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT00050830 Completed
Lung Neoplasms
Pfizer
 January 2003 Phase 2
NCT00174356 Completed
Carcinoma Non-Small Cell Lung
Pfizer
 December 2002 Phase 1
NCT00051051 Completed
Breast Neoplasms
Pfizer
 December 2002 Phase 2

Veelgestelde vragen (Frequently Asked Questions)

Vraag 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute it for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of this compound.)

Antwoord:
It is a suspension in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml. It’s fine for oral gavage.