AG-1478 EGFR Remmer

AG-1478 is zeer selectief ten opzichte van ErbB2 en PDGFR met een IC50 van >100 M. [1] Deze verbinding remt bij voorkeur U87MG-cellen die getrunceerd EGFR tot expressie brengen met een IC50 van 8,7 M, vergeleken met cellen die endogeen wt EGFR tot expressie brengen of exogeen wt EGFR overexpressie met een IC50 van respectievelijk 34,6 M en 48,4 M, en remt de DNA-synthese met een IC50 van respectievelijk 4,6 M, 19,67 M en 35,2 M. Dit chemische middel remt ook bij voorkeur de tyrosinekinase-activiteit en autofosforylering van de EGFR vergeleken met endogeen of overgeëxpresseerd exogeen wt EGFR. [2] Het (0,25 M) heft de MAPK-activatie op die wordt geïnduceerd door Ang II, een Ca2+-ionofoor en EGF, maar niet door een forbolester of plaatjesafgeleide groeifactor-BB in de VSMC. [3] Deze verbinding remt EGF-geïnduceerde mitogenese van de BaF/ERX- en LIM1215-cellen met een IC50 van respectievelijk 0,07 M en 0,2 M. [6] Het is in staat om de functie van ATP-bindende cassetteransporters (ABC) zoals ABCB1 en ABCG2 te remmen, met een meer uitgesproken effect op ABCG2. [7]

Toediening van AG-1478 blokkeert de fosforylering van de EGFR op de tumorplaats en remt de groei van A431-xenografts die de WT EGFR overexpressen en glioom-xenografts die de de2-7 EGFR expressen. Zelfs subtherapeutische doses van deze verbinding verbeteren significant de werkzaamheid van cytotoxische geneesmiddelen, waarbij de combinatie van dit chemische middel synergetische antitumoractiviteit vertoont tegen humane glioom-xenografts. De combinatie van dit middel en een anti-EGFR-antilichaam (mAb 806) vertoont additieve en in sommige gevallen synergetische antitumoractiviteit tegen tumor-xenografts die de EGFR overexpressen. [4] De combinatie van dit middel (0,4 mg) met een enkele dosis van 25 Ci ⁹⁰Y-CHX-A''-DTPA-hu3S193 resulteert in een significante verbetering van de werkzaamheid vergeleken met elk middel afzonderlijk. [5]