alleen voor onderzoeksdoeleinden

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 remmer

Name: Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7765
Rating: 5 (31 reviews)

Cat.nr.S7765

Dovitinib (TKI258) Lactaatmonohydraat is het lactaat van Dovitinib, een multigetargete RTK-remmer, voornamelijk voor klasse III (FLT3/c-Kit) met een IC50 van 1 nM/2 nM, ook potent voor klasse IV (FGFR1/3) en klasse V (VEGFR1-4) RTK's met een IC50 van 8-13 nM, minder potent voor InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGFR1 en HER2. Fase 4.

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 500.52

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.51%

99.51

Gerelateerde doelwitten	EGFR VEGFR JAK PDGFR FGFR Src HIF FLT HER2 Bcr-Abl
Overig FLT3 Inhibitoren	UNC2025 Crenolanib (CP-868596) Dovitinib (TKI-258) Tandutinib (MLN518) KW-2449 ENMD-2076 AST-487 (NVP-AST487) TCS 359 G-749 AMG 925

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	500.52	Formule	C₂₄H₂₉FN₆O₅	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	915769-50-5	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	CHIR258			Smiles	CC(C(=O)O)O.CN1CCN(CC1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)C4=C(C5=C(C=CC=C5F)NC4=O)N.O

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (199.79 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : 66 mg/mL

Ethanol : 1 mg/mL

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	FLT3 1 nM c-Kit 2 nM FGFR1 8 nM VEGFR3/FLT4 8 nM FGFR3 9 nM VEGFR1/FLT1 10 nM VEGFR2/Flk1 13 nM PDGFRβ 27 nM CSF-1R/c-Fms 36 nM
In vitro	Dovitinib remt krachtig de FGF-gestimuleerde groei van WT en F384L-FGFR3-expresserende B9-cellen met een IC50 van 25 nM. Bovendien remt Dovitinib de proliferatie van B9-cellen die elk van de verschillende geactiveerde mutanten van FGFR3 tot expressie brengen. Interessant is dat er minimale verschillen worden waargenomen in de gevoeligheid van de verschillende FGFR3-mutaties voor Dovitinib, waarbij de IC50 varieert van 70 tot 90 nM voor elk van de verschillende mutaties. IL-6-afhankelijke B9-cellen die alleen vector bevatten (B9-MINV-cellen) zijn resistent tegen de remmende activiteit van Dovitinib bij concentraties tot 1 μM. Dovitinib remt de celproliferatie van KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) en KMS18 (FGFR3-G384D) cellen met een IC50 van respectievelijk 90 nM (KMS11 en OPM2) en 550 nM. Dovitinib remt FGF-gemedieerde ERK1/2-fosforylatie en induceert cytotoxiciteit in FGFR3-expresserende primaire MM-cellen. BMSC's geven een bescheiden mate van resistentie met 44,6% groeiremming voor cellen behandeld met 500 nM Dovitinib en gekweekt op stroma, vergeleken met 71,6% groeiremming voor cellen gekweekt zonder BMSC's. Dovitinib remt de proliferatie van M-NFS-60, een M-CSF-groeigedreven muis-myeloblastische cellijn met een mediane effectieve concentratie (EC50) van 220 nM. Behandeling van SK-HEP1-cellen met Dovitinib resulteert in een dosisafhankelijke vermindering van het aantal cellen en G2/M-fase-arrest met vermindering in de G0/G1- en S-fasen, remming van ankeronafhankelijke groei en blokkade van bFGF-geïnduceerde celmotiliteit. De IC50 voor Dovitinib in SK-HEP1-cellen is ongeveer 1,7 μM. Dovitinib vermindert ook significant de basale fosforylatatieniveaus van FGFR-1, FGFR-substraat 2α (FRS2-α) en ERK1/2, maar niet Akt, in zowel SK-HEP1- als 21-0208-cellen. In 21-0208 HCC-cellen remt Dovitinib significant de bFGF-geïnduceerde fosforylatie van FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2, maar niet Akt.
Kinase Assay	In vitro kinase assays
Kinase Assay	De waarden voor de inhiberende concentratie van 50% (IC50) voor de remming van RTK's door Dovitinib worden bepaald in een tijd-opgeloste fluorescentie (TRF) of radioactief formaat, waarbij de remming door Dovitinib van fosfaatoverdracht naar een substraat door het respectieve enzym wordt gemeten. De kinase domeinen van FGFR3, FGFR1, PDGFRβ en VEGFR1-3 worden getest in 50 mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N^'-2-ethanesulfonzuur), pH 7.0, 2 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 1 mM NaF, 1 mM dithiothreitol (DTT), 1 mg/mL bovien serum albumine (BSA), 0.25 μM gebiotinyleerd peptidesubstraat (GGGGQDGKDYIVLPI), en 1 tot 30 μM adenosine trifosfaat (ATP) afhankelijk van de K_m voor het respectieve enzym. ATP-concentraties liggen op of net onder de K_m. Voor c-KIT- en FLT3-reacties wordt de pH verhoogd tot 7.5 met 0.2 tot 8 μM ATP in aanwezigheid van 0.25 tot 1 μM gebiotinyleerd peptidesubstraat (GGLFDDPSYVNVQNL). Reacties worden bij kamertemperatuur geïncubeerd gedurende 1 tot 4 uur en het gefosforyleerde peptide wordt opgevangen op streptavidine-gecoate microtiterplaten die stopreactiebuffer bevatten (25 mM EDTA [ethyleendiaminetetraazijnzuur], 50 mM HEPES, pH 7.5). Gefosforyleerd peptide wordt gemeten met het DELFIA TRF-systeem met behulp van een Europium-gelabeld anti-fosfotyrosine antilichaam PT66. De Dovitinib-concentratie voor IC50 wordt berekend met behulp van niet-lineaire regressie met XL-Fit data-analyse software versie 4.1 (IDBS). Remming van de kinase-activiteit van de kolonie-stimulerende factor-1 receptor (CSF-1R), PDGFRα, insulinereceptor (InsR) en insuline-achtige groeifactor receptor 1 (IGFR1) wordt bepaald bij ATP-concentraties dicht bij de K_m voor ATP.
In vivo	Dovitinib induceert zowel cytostatische als cytotoxische reacties in vivo, wat resulteert in regressie van FGFR3-expresserende tumoren. Dovitinib vertoont een dosis- en blootstellingsafhankelijke remming van doelreceptor-tyrosinekinasen (RTK's) die tot expressie komen in tumorxenografts. Dovitinib remt krachtig de tumorgroei van zes HCC-lijnen. Remming van Angiogenesis correleerde met inactivatie van de FGFR/PDGFRβ/VEGFR2-signaleringsroutes. In een orthotoop model remt Dovitinib krachtig de primaire tumorgroei en longmetastase en verlengt het de overleving van muizen significant. Toediening van Dovitinib resulteert in significante tumorgroeiremming en tumorregressies, inclusief grote, gevestigde tumoren (500-1.000 mm³).
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027573/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897558/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521775/ [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT05571969	Recruiting	Advanced Solid Tumors	Allarity Therapeutics\|Amarex Clinical Research	February 20 2023	Phase 1
NCT02268435	Withdrawn	Gastrointestinal Stromal Tumors	Asan Medical Center	March 2015	Phase 1
NCT01700270	Completed	Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	May 2013	Phase 1
NCT01680796	Withdrawn	Multiple Myeloma	University of Florida\|Novartis Pharmaceuticals	February 2013	Phase 1
NCT01266070	Terminated	Von Hippel-Lindau Syndrome	M.D. Anderson Cancer Center\|Novartis	November 2012	Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):