alleen voor onderzoeksdoeleinden

Avitinib (Abivertinib) EGFR remmer

Name: Avitinib (Abivertinib)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8741
Rating: 5 (3 reviews)

Cat.nr.S8741

Avitinib (Abivertinib) is een pyrrolopyrimidine-gebaseerde irreversibele EGFR-remmer die mutatie-selectief is met een IC50-waarde van 0,18 nM tegen EGFR L858R/T790M dubbele mutaties, bijna 43-voudig hogere potentie dan wild-type EGFR (IC50-waarde, 7,68 nM). Het heeft vergelijkbare antitumoractiviteit en getolereerde toxiciteit.

Avitinib (Abivertinib) EGFR remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 487.53

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: S874101 DMSO]97 mg/mL]false]Ethanol]97 mg/mL]false]Water]Insoluble]false Zuiverheid: 99.35%

Geciteerd in Nature Medicine vanwege de topkwaliteit
COA
NMR
HPLC
SDS
Datasheet

99.35

Gerelateerde doelwitten	VEGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 HER2 c-Kit
Overig EGFR Inhibitoren	Lazertinib (YH25448) Icotinib Hydrochloride Sunvozertinib AG-490 AG-1478 Canertinib (CI-1033) WZ4002 Rociletinib (CO-1686) Poziotinib (NOV120101, HM781-36B) Genistein

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	487.53	Formule	C₂₆H₂₆FN₇O₂	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 years -20°C powder
CAS-nr.	1557267-42-1	--		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	AC0010			Smiles	CN1CCN(CC1)C2=C(C=C(C=C2)NC3=NC4=C(C=CN4)C(=N3)OC5=CC=CC(=C5)NC(=O)C=C)F

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 97 mg/mL (198.96 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 97 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	4.850mg/ml (9.95mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 97 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	1.210mg/ml (2.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 24.2 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	JAK3 (Cell-free assay) 0.09 nM EGFR L858R/T790M (Cell-free assay) 0.18 nM BTK (Cell-free assay) 0.4 nM
In vitro	AC0010 remt selectief actieve EGFR- en T790M-mutaties met een tot 298-voudige toename in potentie vergeleken met wild-type EGFR. AC0010 remde selectief gemuteerde EGFR-fosforylatie met IC50-waarden van 7,3 nM en 2,8 nM in NCI-H1975 en NIH/3T3_TC32T8-cellen, ongeveer 115- en 298-voudig gevoeliger dan die van de remming van wild-type EGFR in A431. Immunoblotting-analyse bevestigde dat AC0010 krachtig EGFR-Tyr1068-fosforylatie in NCI-H1975-cellen remde, en de selectiviteitsratio is 65-voudig voor NCI-H1975-cellen versus A431-cellen. Naast de remming van EGFR-Tyr1068-fosforylatie remde AC0010 de fosforylatie van de downstream-doelen Akt en ERK1/2, twee belangrijke kinasen die betrokken zijn bij de proliferatie en overleving van kankercellen, in NCI-H1975- en HCC827-cellen. De selectiviteit van AC0010 werd ook beoordeeld door de activiteit ervan te testen tegen een panel van 349 kinasen. Bij een concentratie van 1 μM vertoonde AC0010 meer dan 80% remming in 33 van de 349 unieke kinase-assays (9,5%). Kinase-doelen met meer dan 80% remming omvatten JAK3, BTK en 5 TEC-familieleden. Echter, op cellulair niveau is de kinase-remmende potentie veel minder dan bij de enzymatische assay. Veel zwakkere remming werd waargenomen in BTK- en JAK3-cellulaire assays met IC50-waarden van 59 nM en 360 nM. Bij testen tegen een geselecteerd panel van 55 belangrijke moleculaire doelen, waaronder receptoren, ionkanalen en transporters, remde AC0010 (1 μM) 5 van de 55 doelen met meer dan 50% remming van radioligandbinding, waaronder Adenosine A3, L-type calcium (Cav1.2) kanaal, dopamine transporter, 5-HT2A en 5-HT2B. Echter, in celgebaseerde functionele assays werd geen remming gedetecteerd voor de bovenstaande 5 doelen, wat impliceert dat het risico op off-target binding van AC0010 minimaal is bij farmacologisch relevante concentraties.
Kinase Assay	In vitro kinase-activiteitsassay
Kinase Assay	De kinase-activiteitsassay werd uitgevoerd door serviceprovider Reaction Biology Corp (Malvern, PA, VS). Voor de enkelvoudige dosis screening assay werd een AC0010-concentratie van 1 µM of 10 µM gebruikt. Voor IC50-waardebepalingen werd een 10-concentratiegradiënt van 5,1x10^-11-1,0x10^-6 mol/L ingesteld voor de geteste verbindingen. Staurosporine diende als controleverbinding om de assaykwaliteit voor IC50-waardebepalingen en de enkelvoudige dosis kinase-activiteitsassay te monitoren.
In vivo	In een xenograft-model resulteerde orale toediening van AC0010 in een dagelijkse dosis van 500 mg/kg in complete remissie van tumoren met actieve EGFR- en T790M-mutaties gedurende meer dan 143 dagen zonder gewichtsverlies. Voor PK-analyse, na intraveneuze toediening van 10 mg/kg AC0010 in NCI-H1975 xenograft-modellen, werden de totale lichaamsclearance en het distributievolume van AC0010 geschat op respectievelijk 5,91 L/u/kg en 14,76 L/kg. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van AC0010 was ongeveer 1,73 uur, wat aangeeft dat AC0010 snel wordt verdeeld over weefsels, inclusief tumorweefsels. Na orale toediening van 12,5 mg/kg, 50 mg/kg en 200 mg/kg AC0010 gedurende 1 dag of 8 opeenvolgende dagen, werd AC0010 geabsorbeerd met een Tmax van 1 tot 2 uur en een biologische beschikbaarheid van 15,9-41,4%. AC0010 en zijn metabolieten vertonen geen off-target effecten en geen huidlaesies in diermodellen. Avitinib wordt goed verdragen en is werkzaam bij EGFR T790m(+) NSCLC-patiënten. De concentratie in cerebrospinale vloeistof is laag en de doordringbaarheid van de BBB is zwak. Maar het toonde nog steeds een goede controle van hersenmetastasen (BM).
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27573423/ [2] http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e20613

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT03060850	Unknown status	B-cell Lymphoma	Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.	March 17 2017	Phase 1
NCT03001609	Completed	Carcinoma Non-Small-Cell Lung	Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.	November 2016	Phase 1
NCT02448251	Terminated	Non Small Cell Lung Cancer	ACEA Therapeutics Inc.	May 2015	Phase 1
NCT02274337	Unknown status	Non-Small Cell Lung Cancer	Sun Yat-sen University\|Acea Bio (Hangzhou) Co. Ltd.\|Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.	September 2014	Phase 1\|Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):