Name: LCL161
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7009
Rating: 5 (48 reviews)

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.99%

99.99

Gerelateerde doelwitten	Bcl-2 Caspase PD-1/PD-L1 Ferroptosis p53 Apoptosis related Synthetic Lethality STAT TNF-alpha Ras
Overig IAP Inhibitoren	BV6 SM-164 Birinapant (TL32711) Xevinapant (AT406) GDC-0152 AZD5582 Tolinapant (ASTX660)

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie

Cellijnen	Assaytype	Concentratie	Incubatietijd	Activiteitsbeschrijving	PMID
LOX	Function assay	100 mg/kg	8 hrs	Potentiation of conatumumab-induced cIAP1 degradation in human LOX cells xenografted in mouse at 100 mg/kg, po after 8 hrs by Western blotting analysis	24083782
LOX	Function assay		8 hrs	Potentiation of conatumumab-induced caspase 3/7 activation in human LOX cells xenografted in mouse after 8 hrs by fluorescence assay	24083782
MDA-MB-231	Function assay	2.5 to 10 uM	19 hrs	Binding affinity to cIAP1 BIR3 domain in human MDA-MB-231 cells assessed as increase in TNFalpha level at 2.5 to 10 uM after 19 hrs by ELISA	24083782
BxPC3	Function assay	3.3 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced cytotoxicity against human BxPC3 cells at 3.3 uM after 5 days by MTS assay	24083782
HCT15	Function assay	3.3 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced cytotoxicity against human HCT15 cells at 3.3 uM after 5 days by MTS assay	24083782
SW620	Function assay	1.1 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced cytotoxicity against human SW620 cells at 1.1 uM after 5 days by MTS assay	24083782
SW620	Function assay	3.3 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced cytotoxicity against human SW620 cells at 3.3 uM after 5 days by MTS assay	24083782
LOX	Function assay	3.3 uM	3 days	Potentiation of conatumumab-induced cytotoxicity against human LOX cells at 3.3 uM after 3 days by MTS assay	24083782
LS180	Function assay	3.3 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced cytotoxicity against human LS180 cells at 3.3 uM after 5 days by MTS assay	24083782
H460	Function assay	3.3 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced cytotoxicity against human H460 cells at 3.3 uM after 5 days by MTS assay	24083782
LOX	Function assay	100 mg/kg	8 hrs	Plasma concentration in nude mouse xenografted with human LOX cells at 100 mg/kg, po measured at 8 hrs, Cp = 3.3 μM.	24093940
SW620	Function assay		5 days	Induction of sensitization of human SW620 cells to conatumumab-induced apoptosis assessed as cell viability after 5 days by MTS assay, EC90 = 6.66 μM.	24093940
LOX	Function assay	100 mg/kg	8 hrs	Drug uptake in tumor of nude mouse xenografted with human LOX cells at 100 mg/kg, po measured at 8 hrs, Drug uptake = 18.4 μM.	24093940
SW620	Function assay	2.5 uM	5 days	Induction of sensitization of human SW620 cells to conatumumab-induced apoptosis assessed as cell viability at 2.5 uM after 5 days by MTS assay	24093940
LOX	Function assay	100 mg/kg	8 hrs	In vivo inhibition of XIAP BIR2 domain in human LOX cells xenografted in nude mouse assessed as potentiation of conatumumab-induced caspase 3/7 activity at 100 mg/kg, po after 8 hrs by Western blot analysis	24093940
LOX	Function assay	100 mg/kg	8 hrs	In vivo inhibition of XIAP BIR2 domain in human LOX cells xenografted in nude mouse assessed as increase in caspase 3/7 activity at 100 mg/kg, po after 8 hrs by Western blot analysis	24093940
MDA-MB-231	Function assay	0.37 to 3.3 uM	19 hrs	Inhibition of cIAP1/2 in human MDA-MB-231 cells assessed as induction of TNFalpha level at 0.37 to 3.3 uM after 19 hrs by ELISA	24093940
CHL1	Function assay	0.4 to 10 uM	28 hrs	Inhibition of cIAP1 in human CHL1 cells at 0.4 to 10 uM after 28 hrs by Western blot analysis	24093940
SKMES1	Function assay	2.5 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced apoptosis in human SKMES1 cells at 2.5 uM after 5 days by MTS assay	24093940
Capan1	Function assay	2.5 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced apoptosis in human Capan1 cells at 2.5 uM after 5 days by MTS assay	24093940
AGS	Function assay	2.5 uM	5 days	Induction of sensitization of human AGS cells to conatumumab-induced apoptosis assessed as cell viability at 2.5 uM after 5 days by MTS assay	24093940
U118MG	Function assay	2.5 uM	5 days	Potentiation of conatumumab-induced apoptosis in human U118MG cells at 2.5 uM after 5 days by MTS assay	24093940
PC3	Function assay	2.5 uM	5 days	Induction of sensitization of human PC3 cells to conatumumab-induced apoptosis assessed as cell viability at 2.5 uM after 5 days by MTS assay	24093940
CCRF-CEM	Antiproliferative assay			Antiproliferative activity against human CCRF-CEM cells, GI50 = 0.25 μM.	28435526
MDA-MB-231	Function assay		2 hrs	Induction of cIAP1 degradation in human MDA-MB-231 cells after 2 hrs, EC50 = 0.0004 μM.	28492317
MDA-MB-231	Cytotoxicity assay		72 hrs	Cytotoxicity against human MDA-MB-231 cells assessed as decrease in cell proliferation after 72 hrs by alamar blue assay, EC50 = 0.0078 μM.	28492317
HEK293	Function assay		2 hrs	Inhibition of full length FLAG-tagged XIAP (unknown origin) interaction with full length untagged caspase-9 expressed in HEK293 cells after 2 hrs by immunoprecipitation assay, EC50 = 0.035 μM.	28492317
MDA-MB-231	Antitumor assay	30 mg/kg	24 days	Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in Balb/c SCID mouse assessed as tumor growth inhibition at 30 mg/kg administered via oral gavage for 24 days	28492317
MDA-MB-231	Function assay		2 hrs	Induction of intracellular cIAP1 degradation in human MDA-MB-231 cells after 2 hrs, IC50 = 0.0004 μM.	30091600
MDA-MB-231	Antiproliferative assay		72 hrs	Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells after 72 hrs by Alamar blue assay, IC50 = 0.0078 μM.	30091600
HEK293	Function assay		2 hrs	Inhibition of full length FLAG-tagged XIAP (unknown origin) interaction with full length untagged caspase-9 expressed in HEK293 cells after 2 hrs by immunoprecipitation assay, IC50 = 0.035 μM.	30091600
SKOV3	Apoptosis assay		48 hrs	Induction of apoptosis in human SKOV3 cells assessed caspase-3 activation after 48 hrs by IncuCyte S3 live-cell analysis, EC50 = 0.001 μM.	31095386
SKOV3	Apoptosis assay		24 hrs	Induction of apoptosis in human SKOV3 cells assessed caspase-3 activation after 24 hrs by IncuCyte S3 live-cell analysis, EC50 = 0.003 μM.	31095386
BL21(DE3)	Function assay		2 hrs	Displacement of biotinylated AVPF from N-terminal His tagged recombinant human XIAP-BIR3 domain (253 to 347 residues) expressed in Escherichia coli BL21(DE3) cells incubated for 2 hrs by DELFIA, IC50 = 0.048 μM.	31095386
BL21(DE3)	Function assay		8 hrs	Displacement of biotinylated AVPF from N-terminal His tagged recombinant human XIAP-BIR3 domain (253 to 347 residues) expressed in Escherichia coli BL21(DE3) cells incubated for 8 hrs by DELFIA, IC50 = 0.053 μM.	31095386
A549	Function assay	1 uM	3 hrs	Induction of cIAP2 degradation in human A549 cells assessed as reduction in cIAP2 protein level at 1 uM incubated for 3 hrs by Western blot analysis	31550155
SK-MEL-28	Function assay	1 uM	3 hrs	Induction of cIAP1 degradation in human SK-MEL-28 cells assessed as reduction in cIAP1 protein level at 1 uM incubated for 3 hrs by Western blot analysis	31550155
SK-MEL-28	Function assay	1 uM	3 hrs	Induction of cIAP2 degradation in human SK-MEL-28 cells assessed as reduction in cIAP2 protein level at 1 uM incubated for 3 hrs by Western blot analysis	31550155
HEK293T	Function assay	10 uM	6 hrs	Covalent binding affinity to HA-BIR3 domain of XIAP (unknown origin) expressed in HEK293T cells assessed as increase in band intensity at 10 uM incubated for 6 hrs by Western blot analysis	31550155
A549	Function assay	1 uM	3 hrs	Induction of cIAP1 degradation in human A549 cells assessed as reduction in cIAP1 protein level at 1 uM incubated for 3 hrs by Western blot analysis	31550155
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	500.63	Formule	C₂₆H₃₃FN₄O₃S	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	1005342-46-0	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	N/A			Smiles	CC(C(=O)NC(C1CCCCC1)C(=O)N2CCCC2C3=NC(=CS3)C(=O)C4=CC=C(C=C4)F)NC

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (199.74 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	cIAP XIAP
In vitro	LCL161 bindt met hoge affiniteit aan remmers van apoptose-eiwitten (IAP's) en initieert de vernietiging van cIAP1 en cIAP2, wat de apoptose verder induceert via caspase-activering. Deze verbinding remt de groei van FLT3-ITD-expresserende cellen bescheiden wanneer het alleen wordt toegediend, met een IC50 variërend van ~0,5 μM (Ba/F3-FLT3-ITD-cellen) tot ~4 μM (MOLM13-luc+-cellen). De potentie van dit middel tegen de D835Y-mutant blijkt aanzienlijk hoger te zijn, met een IC50 van ~50 nM wanneer getest tegen Ba/F3-D835Y-cellen. Behandeling van MOLM13-luc+-cellen met een combinatie van deze verbinding en PKC412 leidt tot significant meer celdoding dan elk middel afzonderlijk, waarbij Calcusyn-combinatie-indices synergie suggereren. PKC412 en deze chemische stof induceren apoptose van MOLM13-luc+-cellen. De combinatie van PKC412 en dit middel leidt tot een hogere inductie van apoptose dan elk middel afzonderlijk. Het is in staat om stroma-gemedieerde redding van mutante FLT3-expresserende cellen te omzeilen door een positieve combinatie met PKC412. Deze verbinding remt de groei van Ba/F3.p210-cellen met een IC50 van ~100 nM. Het heeft ook activiteit aangetoond tegen medicijnresistente cellen die puntmutaties in de doelwiteiwitten tot expressie brengen. Dit middel bij 1000 nM is in staat om Ba/F3-afgeleide cellijnen die resistentie tegen PKC412 verlenen, die FLT3-ITD met puntmutaties in de ATP-bindende pocket van FLT3 tot expressie brengen, grotendeels of volledig te doden. Het toont ook activiteit bij concentraties variërend van 100 tot 1000 nM tegen Ba/F3-cellen die diverse tot expressie brengen. Deze verbinding wordt geëvalueerd tegen de 23 cellijnen in het in vitro panel van het Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) met behulp van 96 uur. Het bereikt 50% groeiremming tegen slechts 3 van de 23 geteste PPTP-cellijnen bij een concentratie van 10 μM. De drie cellijnen omvatten twee T-cel-ALL-cellijnen (COG-LL-317 en CCRF-CEM) en een anaplastisch grootcellig lymfoomcellijn (Karpas-299), waarbij CCRF-CEM en Karpas-299 de laagste relatieve IC50-waarden lieten zien (respectievelijk 0,25 en 1,6 μM). Het vertoont immunomodulerende eigenschappen op humane immuunsubsets. T-lymfocyten behandeld met deze verbinding vertonen significant verbeterde cytokinesecretie bij activering, met weinig effect op de overleving of proliferatie van CD4- en CD8 T-cellen. Behandeling van perifere bloedmononucleaire cellen met dit middel verbetert significant de priming van naïeve T-cellen met synthetische peptiden in vitro. Myeloïde dendritische cellen ondergaan fenotypische rijping onder invloed van dit chemische middel en vertonen een verminderd vermogen om een tumorantigeen-gebaseerd vaccin kruispresenteren. Deze effecten worden potentieel gemedieerd door een waargenomen activering van de canonieke en niet-canonieke NF-κB-routes, volgend op deze verbinding met een resulterende opregulatie van anti-apoptotische moleculen.
In vivo	LCL161 versterkt significant het vermogen van PKC412 om de groei van Ba/F3-FLT3-ITD-luc+-cellen in vivo te remmen. Van deze verbinding is ook aangetoond dat het positief combineert met de standaard chemotherapeutische middelen, Ara-c en doxorubicine, tegen FLT3-ITD-expresserende cellen en tegen D835Y-expresserende cellen. Er wordt een additief effect bereikt door beide chemische middelen te combineren bij het onderdrukken van leukemie groei. Dit middel (100 mg/kg) versterkt de in vivo effecten van hoge tot matige doses op de leukemiebelasting bij muizen. Deze verbinding wordt getest tegen de in vivo panels van het Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) (30 of 75 mg/kg [solide tumoren] of 100 mg/kg [ALL]) tweemaal per week oraal toegediend. Het induceert significante verschillen in EFS-distributie bij ongeveer een derde van de solide tumor xenografts (osteosarcoom en glioblastoom), maar niet bij ALL-xenografts. Er worden geen objectieve tumorresponsen waargenomen. In vivo demonstreert dit chemische middel beperkte enkelvoudige activiteit tegen de bestudeerde pediatrische preklinische modellen.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20844561/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21681929/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923192/

Toepassingen

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Western blot	cIAP1 / cIAP2 / XIAP / surivivin		27737687
Growth inhibition assay	Cell viability		27737687

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT03111992	Completed	Multiple Myeloma	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	December 18 2017	Phase 1
NCT01934634	Unknown status	Metastatic Pancreatic Cancer	US Oncology Research\|Novartis Pharmaceuticals\|Delta Clinical Research LLC	March 2014	Phase 1
NCT01968915	Completed	Neoplasms	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	November 2013	Phase 1
NCT01617668	Completed	Breast Cancer	Novartis Pharmaceuticals\|Novartis	August 2012	Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

LCL161 IAP remmer

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 500.63