Savolitinib (AZD6094) c-Met remmer

Volitinib heeft een uitstekende kinase-selectiviteit en uitstekende potentie[1]. Volitinib vertoont een zeer selectief profiel over een panel van maagcellijnen, waarbij het de celgroei krachtig remt in alleen die lijnen met gedysreguleerde cMET (EC50-waarden 0,6 nM/L-12,5 nM/L)[2]. Volitinib heeft een hoge membraanpermeabiliteit zonder efflux-transport over Caco-2 celmonolagen en vertoont een verwaarloosbare P-gp-remming (IC50 > 17 M). Volitinib vertoont geen significante reversibele of mechanisme-gebaseerde CYP-remming in humane levermicrosomen, en geen inductie van CYP1A2 en CYP3A4 in humane hepatocyten[3].

In een farmacokinetische studie bij muizen (mannelijke ICR-muizen) bedraagt de klaring van de verbinding 4,28 L/(h·kg) en de halfwaardetijd 1,7 uur. Ondanks de matige orale biologische beschikbaarheid (F = 27,2%), is de algehele plasmaspiegels veel hoger. Volitinib toont dosisafhankelijke tumorgeremdheid in een U87MG subcutaan xenograftmodel[1]. De behandeling leidt tot farmacodynamische modulatie van c-MET signalering en krachtige tumorstase in 3/3 cMET-gedysreguleerde maagkanker patiënt-afgeleide tumorxenograftmodellen, maar heeft verwaarloosbare activiteit in een maagkanker-controlemodel[2]. Volitinib heeft een matige plasmaproteïnebindingssnelheid (60%~70% bij rat, hond en mens; 40% bij muis; 80% bij aap) en vertoont een brede distributie naar verschillende organen bij ratten, met hoge blootstellingen in lever en nieren, zeer laag in hersenen, ruggenmerg en testes vergeleken met het plasmaniveau. In PK-studies bij muizen, ratten en honden toont Volitinib een snelle orale absorptie (Tmax<2,5 uur) met hoge blootstellingen en een aanvaardbare biologische beschikbaarheid van respectievelijk 27,2%, 42,6% en 86,3%. De in vivo klaring (CL) bedraagt respectievelijk 11,0, 11,8 en 3,5 mL/min/kg bij muizen, ratten en honden, wat een lage extractieverhouding onthult. Het distributievolume in steady-state (Vss) bedraagt respectievelijk 0,4, 1,4 en 1,4 L/kg in deze soorten, wat een matig tot laag distributiepatroon aangeeft. Volitinib vertoont ook lineaire farmacokinetiek (PK) in de dosisbereiken van 1 tot 25 mg/kg bij ratten en 2 tot 10 mg/kg bij honden. Voedsel beïnvloedt nauwelijks het PK-profiel bij honden. Daarentegen toont volitinib bij apen een opmerkelijk hoge extractieverhouding (CL=17,2 mL/min/kg) consistent met het in vitro metabolisme-resultaat. Gezien de snelle absorptie van volitinib (Tmax=1,9 uur) en de matig lage distributie (Vss=0,7 L/kg), wordt de slechte orale biologische beschikbaarheid (1,9%) van volitinib bij apen beschouwd als het resultaat van overmatige first-pass extractie. Over het geheel genomen vertoont volitinib gunstige preklinische PK/ADME-eigenschappen[3].