Crizotinib hydrochloride c-Met remmer

PF-2341066 vertoont een vergelijkbare potentie tegen c-Met-fosforylering in mIMCD3-muis- of MDCK-hondenepitheelcellen met IC50 van respectievelijk 5 nM en 20 nM. PF-2341066 vertoont verbeterde of vergelijkbare activiteit tegen NIH3T3-cellen die zijn gemanipuleerd om c-Met ATP-bindingsplaatsmutanten V1092I of H1094R of de P-loop-mutant M1250T tot expressie te brengen met IC50 van respectievelijk 19 nM, 2 nM en 15 nM, vergeleken met NIH3T3-cellen die de wildtype-receptor tot expressie brengen met IC50 van 13 nM. Daarentegen wordt een duidelijke verschuiving in potentie van PF-2341066 waargenomen tegen cellen die zijn gemanipuleerd om c-Met-activeringslusmutanten Y1230C en Y1235D tot expressie te brengen met IC50 van respectievelijk 127 nM en 92 nM, vergeleken met de wildtype-receptor. PF-2341066 voorkomt ook potent de fosforylering van c-Met in NCI-H69- en HOP92-cellen, met IC50 van respectievelijk 13 nM en 16 nM, die de endogene c-Met-varianten R988C en T1010I tot expressie brengen. PF-2341066 is >1.000-voudig selectief voor de VEGFR2- en PDGFRβ-RTK's, >250-voudig selectief voor IRK en Lck, en ~40- tot 60-voudig selectief voor Tie2, TrkA en TrkB, allemaal vergeleken met c-Met. PF-2341066 is 20- tot 30-voudig selectief voor RON- en Axl-RTK's. Daarentegen vertoont PF-2341066 een bijna-equivalente IC50 van 24 nM tegen de nucleofosmine (NPM)-anaplastic lymphoma kinase (ALK) oncogene fusievariant van de ALK RTK die tot expressie wordt gebracht door de KARPAS299 menselijke anaplastische grootcellige lymfoom (ALCL) cellijn. PF-2341066 remt c-Met-afhankelijke neoplastische fenotypes van kankercellen en angiogene fenotypes van endotheelcellen. PF-2341066 onderdrukt de groei van menselijke GTL-16 maagcarcinoomcellen met een IC50 van 9,7 nM. PF-2341066 induceert apoptose in GTL-16-cellen met een IC50 van 8,4 nM. PF-2341066 remt HGF-gestimuleerde migratie en invasie van menselijke NCI-H441 longcarcinoomcellen met IC50 van respectievelijk 11 nM en 6,1 nM. PF-2341066 remt MDCK-celverspreiding met een IC50 van 16 nM. PF-2341066 voorkomt HGF-gestimuleerde c-Met-fosforylering, celoverleving en Matrigel-invasie met IC50 van respectievelijk 11 nM, 14 nM en 35 nM. Bovendien voorkomt PF-2341066 serum-gestimuleerde HMVEC-vertakkende tubulogenese (vorming van vasculaire buisjes) in fibrinegels.[4]

In het GTL-16-model toont PF-2341066 het vermogen om een duidelijke regressie van grote, reeds bestaande tumoren (>600 mm3) te veroorzaken in zowel de 50 mg/kg/dag als de 75 mg/kg/dag behandelingscohorten, met een afname van 60% in het gemiddelde tumorvolume over het 43-daagse toedieningsschema. In een andere studie toont PF-2341066 het vermogen om de tumorgroei van GTL-16 gedurende >3 maanden volledig te remmen, waarbij slechts 1 van de 12 muizen een significante toename van de tumorgroei vertoont over het 3 maanden durende behandelingsschema van 50 mg/kg/dag. In het NCI-H441 NSCLC-model wordt een afname van 43% in het gemiddelde tumorvolume waargenomen bij 50 mg/kg/dag gedurende de 38-daagse PF-2341066-toedieningscyclus. In het Caki-1 RCC-model wordt een afname van 53% in het gemiddelde tumorvolume waargenomen in verband met een afname van het volume van elke tumor met ten minste 30% bij 50 mg/kg/dag gedurende de 33-daagse PF-2341066-toedieningscyclus. PF-2341066 toont ook een bijna volledige preventie van de groei van reeds bestaande tumoren bij 50 mg/kg/dag in de U87MG glioblastoom- of PC-3 prostaatcarcinoom xenograft-modellen, met respectievelijk 97% of 84% remming op de laatste studiedag. Daarentegen remt PF-2341066 oraal toegediend bij 50 mg/kg/dag de tumorgroei in het MDA-MB-231 borstcarcinoommodel of het DLD-1 coloncarcinoommodel niet significant. Een significante dosisafhankelijke reductie van CD31-positieve endotheelcellen wordt waargenomen bij 12,5 mg/kg/dag, 25 mg/kg/dag en 50 mg/kg/dag in GTL-16-tumoren, wat aangeeft dat remming van MVD een dosisafhankelijke correlatie met antitumorale werkzaamheid vertoont. PF-2341066 vertoont een significante dosisafhankelijke reductie van menselijke VEGFA- en IL-8-plasmaspiegels in zowel de GTL-16- als U87MG-modellen. Een duidelijke remming van gefosforyleerde c-Met-, Akt-, Erk-, PLCλ1- en STAT5-spiegels wordt waargenomen in GTL-16-tumoren na orale toediening van PF-2341066.[4]