Zotiraciclib CDK remmer

SB1317/TG02 remt de proliferatie van alle geteste cellijnen, waaronder solide tumorcellijnen zoals colon (HCT-116, COLO205) en prostaat (DU145) met IC50 van respectievelijk 33 nM, 72 nM en 140 nM. SB1317/TG02 remt potent de CDK2-biomarker pRb (gefosforyleerd-Rb, retinoblastoom tumoronderdrukker-eiwit) in HCT-116, en effecten kunnen worden gedetecteerd bij 40 nM, waarbij de eiwitfosforylering volledig wordt geremd bij 200 nM. SB1317/TG02 is krachtig tegen pRb in MV4-11-cellen met een IC50 van 0,13 μM en remt ook pFLT3 en pSTAT5 in dezelfde cellijn. SB1317/TG02 resulteert in een permeabiliteit (Papp) van 26u in de apicale naar basolaterale (Papp,A→B) richting en in de basolaterale naar apicale (Papp,B→A) richting van respectievelijk 28,0 × 10^-6 cm/s en 27,4 ×10^-6 cm/s, in de Caco-2 bidirectionele permeabiliteitsassays. SB1317/TG02 blijkt stabiel te zijn met een halfwaardetijd van 45 min in humane levermicrosomen (HLM), is matig stabiel in DLM (t_1/2 = 33 min), en wordt vrij snel geklaard in MLM (t_1/22 = 12 min) en in RLM (t_1/2 = 11 min). [1] TG02 remt CDK-isoformen het meest potent, remt CDK1, CDK2, CDK3, CDK5 en CDK9 met IC50 van respectievelijk 9 nM, 5 nM, 8 nM, 4 nM en 3 nM. TG02 remt ook Lck, TYK2, Fyn, JAK2 en FLT3 met IC50 van respectievelijk 11 nM, 14 nM, 15 nM, 19 nM en 19 nM. TG02 heeft krachtigere antiproliferatieve effecten dan SNS-032 in tumorcellijnen. TG02 toont een sterkere remming van het vloeibare tumorpaneel met IC50 van 0.13 μM vergeleken met het solide tumorpaneel met IC50 van 0.30 μM. TG02 (100 nM) induceert Cell Cycle arrest en apoptose in MV4-11-cellen. TG02 remt pRb, pFLT3 en pSTAT5 met IC50 van respectievelijk 125 nM, 4,7 μM en 560 nM, in MV4-11-cellen. TG02 remt pJAK2 (Y1007/8) en pSTAT3 met IC50 van respectievelijk 63 nM en 53 nM, in Karpas 1106P. Blootstelling aan TG02 (300 nM) leidt tot CDK9-remming, gevolgd door G1-fasearrest en apoptotische inductie, in HL-60-cellen. [2]

SB1317/TG02 is sterk gebonden aan plasmaproteïnen in humaan, muizen- en hondenplasma met een PPB variërend tussen 99,4% en 99,9%. SB1317/TG02 vertoont een orale biologische beschikbaarheid (F) van respectievelijk 4% en 37% bij ratten en honden. SB1317/TG02 (75 mg/kg, oraal) vertoont een snelle absorptie (t_max = 0,5 uur) en een gemiddelde Cmax en AUC van respectievelijk 1029 ng/mL en 2523 ng•h/mL, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 6,1 uur, en een orale biologische beschikbaarheid van 24% bij muizen. SB1317/TG02 (75 mg/kg po q.d. 3×/week) remt de tumorgroei significant met een gemiddelde TGI van 82% in een murien sc xenograftmodel van humaan darmkanker (HCT-116), terwijl de lagere dosis van 50 mg/kg po 3×/week marginaal effectief is. SB1317/TG02 (75 mg/kg po, 15 mg/kg ip) remt de tumorgroei significant met gemiddelde TGI's van respectievelijk 42% en 63% voor de orale en ip-toedieningsmethoden, in een murien sc xenograftmodel van humaan B-cellymfoom (Ramos). [1] TG02 (60 mg/kg) wordt selectief vastgehouden op supratherapeutische niveaus en remt effectief CDK2, CDK9 en FLT3 in vivo, wat apoptose veroorzaakt in de tumorweefsels, in tumorweefsels bij MV4-11 tumordragende naakte muizen. TG02 (10 mg/kg, 20 mg/kg en 40 mg/kg) leidt tot een tumorgroeiremming van respectievelijk 53%, 61% en 113% bij MV4-11 tumordragende naakte muizen. [2]