Name: Fenebrutinib (GDC-0853)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8421
Rating: 5 (4 reviews)

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: S842101 DMSO]8 mg/mL]false]Water]Insoluble]false]Ethanol]Insoluble]false Zuiverheid: 99.91%

Geciteerd in Nature Medicine vanwege de topkwaliteit
COA
NMR
SDS
Datasheet

99.91

Gerelateerde doelwitten	EGFR VEGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 HER2
Overig BTK Inhibitoren	Catadegbrutinib (BGB-16673) Spebrutinib (AVL-292) tirabrutinib(ONO-4059) hydrochloride CGI1746 LFM-A13 CNX-774 Evobrutinib BMS-935177 Branebrutinib (BMS-986195) Pirtobrutinib (LOXO-305)

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	664.80	Formule	C₃₇H₄₄N₈O₄	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 years -20°C powder
CAS-nr.	1434048-34-6	--		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	N/A			Smiles	CC1CN(CCN1C2=CN=C(C=C2)NC3=CC(=CN(C3=O)C)C4=C(C(=NC=C4)N5CCN6C7=C(CC(C7)(C)C)C=C6C5=O)CO)C8COC8

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 8 mg/mL (12.03 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	0.400mg/ml (0.60mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	0.200mg/ml (0.30mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 4 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	BTK (Cell-free assay) 0.91 nM(Ki) BTK C481R (Cell-free assay) 1.3 nM(Ki) BTK C481S (Cell-free assay) 1.6 nM(Ki) BTK T474M (Cell-free assay) 3.4 nM(Ki) BTK T474I (Cell-free assay) 12.6 nM(Ki)
In vitro	Bij testen met 1 μM tegen een breed panel van humane kinase biochemische assays, remt Fenebrutinib (GDC-0853) slechts 3 van de 286 off-target kinases. Gebaseerd op de bepaalde IC50-waarden is de selectiviteit voor Btk >100-voudig ten opzichte van elk van deze 3 off-targets: Bmx (153-voudig), Fgr (168-voudig) en Src (131-voudig). Deze verbinding blokkeert zowel B-cel BCR als monocyt FcγR signalering. In in vitro biochemische Btk-enzymassay toont het een gemiddelde verblijftijd met Btk van 18,3 ± 2,8 uur. Het blokkeert cellulaire autofosforylering van WT Btk en de C481S-mutant. CLL-cellen (chronische lymfatische leukemie) behandeld met GDC-0853 in vitro vóór BCR-stimulatie vertonen verlaagde BTK-fosforylatie en verminderde activering van downstream doelen, waaronder PLCγ2, AKT en ERK. Het remt NF-κB-afhankelijke transcriptie, vermindert activering en vermindert migratie. Deze verbinding mist remming van EGFR en ITK in het cellulaire systeem en beïnvloedt de T-celreceptoractivering niet.
Kinase Assay	Kinase selectiviteit
Kinase Assay	De kinase selectiviteit van Fenebrutinib (GDC-0853) wordt beoordeeld bij een concentratie van 1 µM in een panel van maximaal 287 recombinante humane kinase activiteits- en bindingstests, inclusief cytoplasmatische en receptor tyrosinekinasen, serine/threoninekinasen en lipidkinasen. De kinase activiteitstests meten peptidefosforylering of ADP-productie, terwijl de bindingstests de verplaatsing van ATP-bindingsplaatsbindende probes monitoren. De ATP-concentraties die in de activiteitstests worden gebruikt, liggen typisch binnen 2-voudig van de experimenteel bepaalde schijnbare Michaelisconstante (Km^app)-waarde voor elke kinase, terwijl de concentraties van competitieve bindingstracers die in de bindingstests worden gebruikt, over het algemeen binnen 3-voudig van de experimenteel bepaalde dissociatieconstante (Kd)-waarden liggen. Deze verbinding wordt in duplo getest tegen elke kinase en de gemiddelde % inhibitie waarden worden gerapporteerd. Voor kinasen die bij de testconcentratie met bijna of meer dan 80% worden geremd, worden 10-punts remmer-titraties met dezelfde tests uitgevoerd om de remmerconcentraties te bepalen die 50% remming (IC50) veroorzaakten.
In vivo	Fenebrutinib (GDC-0853) heeft een matige klaring van 27,4 mL/min/kg en een uitstekende biologische beschikbaarheid (F=65%) bij ratten die 0,2 mg/kg via intraperitoneale injectie of 1 mg/kg PO kregen toegediend. De plasmaklaring is 27,4 mL/min/kg, het verdelingsvolume (Vd) is 5,42 L/kg en de plasmahalfwaardetijd (t_1/2) is 2,2 uur. Deze verbinding vertoont ook gunstige PK-eigenschappen bij honden. De halfwaardetijd van 3,8 uur (Cl_p 10,9 mL/min/kg, V_d 2,96 L/kg) en de hoge orale biologische beschikbaarheid (85%) maken het ook mogelijk om voldoende blootstellingen te bereiken in toxicologische studies bij honden. Het wordt goed verdragen bij zowel ratten als honden en vertoont een algeheel gunstig veiligheidsprofiel. GDC-0853 is nuttig bij de behandeling van reumatoïde artritis en andere B-cel- of myeloïde cel-gemedieerde auto-immuunziekten. In een enkelvoudige oplopende dosis (SAD) studie (0,5 mg tot 600 mg) en een meervoudige oplopende dosis (MAD) studie gedurende 14 dagen (250 mg BID tot 500 mg QD), wordt het zeer goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen, veiligheidssignalen en dosisbeperkende toxiciteiten. Het wordt goed geabsorbeerd en had een lineaire, dosisproportionele farmacokinetiek. Bij Sprague-Dawley (SD) ratten veroorzaakt toediening van deze verbinding en andere structureel diverse BTK-remmers gedurende 7 dagen of langer pancreaslaesies bestaande uit multifocale eilandjes-gecentreerde bloedingen, ontsteking, fibrose en pigment-geladen macrofagen met aangrenzende lobulaire exocriene acinaire celatrofie, degeneratie en ontsteking. Vergelijkbare bevindingen werden niet waargenomen bij muizen of honden bij veel hogere blootstellingen.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457982/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821712/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018078/

Toepassingen

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Western blot	p-BTK / BTK / p-PLCγ2 / PLCγ2 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK		30018078

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT05119569	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 1 2022	Phase 2
NCT04586023	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 24 2021	Phase 3
NCT04586010	Active not recruiting	Relapsing Multiple Sclerosis	Hoffmann-La Roche	March 17 2021	Phase 3
NCT03693625	Terminated	Urticaria	Genentech Inc.	September 27 2018	Phase 2
NCT03596632	Completed	Healthy Participants	Hoffmann-La Roche	July 27 2018	Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Fenebrutinib (GDC-0853) BTK remmer

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 664.80