Fenebrutinib (GDC-0853)

CatalogusnummerS8421 Batch:S842101

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C37H44N8O4
Moleculair gewicht 664.80 CAS-nr. 1434048-34-6
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 8 mg/mL (12.03 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor maatwerktesten.

 0.400mg/ml (0.60mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor maatwerktesten.

 0.200mg/ml (0.30mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 4 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Fenebrutinib (GDC-0853) is een potente, selectieve en niet-covalente Bruton's tyrosine kinase (BTK) remmer met een Ki-waarde van 0,91 nM voor Btk. Deze verbinding vertoont een >100-voudige selectiviteit ten opzichte van 3 off-targets (Bmx: 153-voudig, Fgr: 168-voudig, Src: 131-voudig).
Doelen
BTK
(Cell-free assay)		 BTK C481R
(Cell-free assay)		 BTK C481S
(Cell-free assay)		 BTK T474M
(Cell-free assay)		 BTK T474I
(Cell-free assay)
0.91 nM(Ki) 1.3 nM(Ki) 1.6 nM(Ki) 3.4 nM(Ki) 12.6 nM(Ki)
In vitro

Bij testen met 1 μM tegen een breed panel van humane kinase biochemische assays, remt Fenebrutinib (GDC-0853) slechts 3 van de 286 off-target kinases. Gebaseerd op de bepaalde IC50-waarden is de selectiviteit voor Btk >100-voudig ten opzichte van elk van deze 3 off-targets: Bmx (153-voudig), Fgr (168-voudig) en Src (131-voudig). Deze verbinding blokkeert zowel B-cel BCR als monocyt FcγR signalering. In in vitro biochemische Btk-enzymassay toont het een gemiddelde verblijftijd met Btk van 18,3 ± 2,8 uur. Het blokkeert cellulaire autofosforylering van WT Btk en de C481S-mutant. CLL-cellen (chronische lymfatische leukemie) behandeld met GDC-0853 in vitro vóór BCR-stimulatie vertonen verlaagde BTK-fosforylatie en verminderde activering van downstream doelen, waaronder PLCγ2, AKT en ERK. Het remt NF-κB-afhankelijke transcriptie, vermindert activering en vermindert migratie. Deze verbinding mist remming van EGFR en ITK in het cellulaire systeem en beïnvloedt de T-celreceptoractivering niet.
In vivo

Fenebrutinib (GDC-0853) heeft een matige klaring van 27,4 mL/min/kg en een uitstekende biologische beschikbaarheid (F=65%) bij ratten die 0,2 mg/kg via intraperitoneale injectie of 1 mg/kg PO kregen toegediend. De plasmaklaring is 27,4 mL/min/kg, het verdelingsvolume (Vd) is 5,42 L/kg en de plasmahalfwaardetijd (t1/2) is 2,2 uur. Deze verbinding vertoont ook gunstige PK-eigenschappen bij honden. De halfwaardetijd van 3,8 uur (Clp 10,9 mL/min/kg, Vd 2,96 L/kg) en de hoge orale biologische beschikbaarheid (85%) maken het ook mogelijk om voldoende blootstellingen te bereiken in toxicologische studies bij honden. Het wordt goed verdragen bij zowel ratten als honden en vertoont een algeheel gunstig veiligheidsprofiel. GDC-0853 is nuttig bij de behandeling van reumatoïde artritis en andere B-cel- of myeloïde cel-gemedieerde auto-immuunziekten. In een enkelvoudige oplopende dosis (SAD) studie (0,5 mg tot 600 mg) en een meervoudige oplopende dosis (MAD) studie gedurende 14 dagen (250 mg BID tot 500 mg QD), wordt het zeer goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen, veiligheidssignalen en dosisbeperkende toxiciteiten. Het wordt goed geabsorbeerd en had een lineaire, dosisproportionele farmacokinetiek. Bij Sprague-Dawley (SD) ratten veroorzaakt toediening van deze verbinding en andere structureel diverse BTK-remmers gedurende 7 dagen of langer pancreaslaesies bestaande uit multifocale eilandjes-gecentreerde bloedingen, ontsteking, fibrose en pigment-geladen macrofagen met aangrenzende lobulaire exocriene acinaire celatrofie, degeneratie en ontsteking. Vergelijkbare bevindingen werden niet waargenomen bij muizen of honden bij veel hogere blootstellingen.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • Kinase selectiviteit

    De kinase selectiviteit van Fenebrutinib (GDC-0853) wordt beoordeeld bij een concentratie van 1 µM in een panel van maximaal 287 recombinante humane kinase activiteits- en bindingstests, inclusief cytoplasmatische en receptor tyrosinekinasen, serine/threoninekinasen en lipidkinasen. De kinase activiteitstests meten peptidefosforylering of ADP-productie, terwijl de bindingstests de verplaatsing van ATP-bindingsplaatsbindende probes monitoren. De ATP-concentraties die in de activiteitstests worden gebruikt, liggen typisch binnen 2-voudig van de experimenteel bepaalde schijnbare Michaelisconstante (Kmapp)-waarde voor elke kinase, terwijl de concentraties van competitieve bindingstracers die in de bindingstests worden gebruikt, over het algemeen binnen 3-voudig van de experimenteel bepaalde dissociatieconstante (Kd)-waarden liggen. Deze verbinding wordt in duplo getest tegen elke kinase en de gemiddelde % inhibitie waarden worden gerapporteerd. Voor kinasen die bij de testconcentratie met bijna of meer dan 80% worden geremd, worden 10-punts remmer-titraties met dezelfde tests uitgevoerd om de remmerconcentraties te bepalen die 50% remming (IC50) veroorzaakten.
Celassay:

[3]
  • Cellijnen

    CLL cells

  • Concentraties

    1 μM

  • Incubatietijd

    48 hours

  • Methode

    Cells are treated with 1 µM Fenebrutinib (GDC-0853) for 48 hours and measured for viability by flow cytometry.
Dierstudie:

[2]
  • Dierlijke modellen

    Sprague-Dawley, Wistar-Han and Fischer-344 rats (6 to 12 weeks old)

  • Doseringen

    5 or 10 mL/kg

  • Toediening

    p.o.

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457982/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821712/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018078/

Sellecks Fenebrutinib (GDC-0853) Is geciteerd door 4 Publicaties

Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915] PubMed: 33689480
CD81 knockout promotes chemosensitivity and disrupts in vivo homing and engraftment in acute lymphoblastic leukemia [ Blood Adv, 2020, 4(18):4393-4405] PubMed: 32926125
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51] PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None] PubMed: None

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.