Home Cell Cycle Aurora Kinase Remmer AMG-900

alleen voor onderzoeksdoeleinden

AMG-900 Aurora Kinase Remmer

Cat.nr.: S2719

AMG 900 is een potente en zeer selectieve pan-Aurora kinases remmer voor Aurora A/B/C met een IC50 van 5 nM/4 nM /1 nM. Het is >10 keer selectiever voor Aurora kinases dan p38α, Tyk2, JNK2, Met en Tie2. Fase 1.
AMG-900 Aurora Kinase Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 503.58

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.92%
99.92

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 503.58 Formule

C28H21N7OS

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 945595-80-2 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles CC1=CSC(=C1)C2=NN=C(C3=CC=CC=C32)NC4=CC=C(C=C4)OC5=C(C=CC=N5)C6=NC(=NC=C6)N

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (198.57 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Aurora C
(Cell-free assay)
1 nM
Aurora B
(Cell-free assay)
4 nM
Aurora A
(Cell-free assay)
5 nM
p38α
(Cell-free assay)
53 nM
In vitro

AMG 900 is a novel class of ATP-competitive phthalazinamine small molecule inhibitors of aurora kinases. In HeLa cells, AMG 900 inhibits autophosphorylation of aurora-A and -B as well as phosphorylation of histone H3 on Ser, a proximal substrate of aurora-B. The predominant cellular response of tumor cells to AMG 900 treatment is aborted cell division without a prolonged mitotic arrest, which ultimately results in cell death. AMG 900 inhibits the proliferation of 26 tumor cell lines, including cell lines resistant and to other aurora kinase inhibitors (AZD1152, MK-0457, and PHA-739358), at low nanomolar concentrations (about 2- 3 nM). Furthermore, AMG 900 is active in an AZD1152-resistant HCT116 variant cell line that harbors an aurora-B mutation (W221L).

Kinase Assay
Enzymkinaseassays
Recombinante GST- of His-gelabelde Aurora-A (TPX2) en Aurora-B-eiwitten worden tot expressie gebracht met behulp van een baculovirussysteem en gezuiverd door affiniteitschromatografie. De activiteit van AMG 900 wordt beoordeeld met behulp van een gestandaardiseerde homogene tijdsopgeloste fluorescentie (HTRF)-assay. Enzymassays voor 24 andere kinasen (Aurora-C, p38α, TYK2, JNK2, JAK3, c-Met, VEGFR2, p38β, TIE-2, ABL (T315I), ERK1, BTK, JNK3, CDK5, PKAα, JNK1, p70S6K, PKBα, MSK1, LCK, SRC, IGFR, JAK2 en c-KIT) worden intern op een vergelijkbare manier uitgevoerd. Concentraties van enzym, peptidesubstraat en ATP in de reactie worden geoptimaliseerd afhankelijk van de specifieke activiteit van het kinase en gemeten Km-waarden voor hun corresponderende substraten. AMG 900 wordt geëvalueerd in een kinome-competitieve bindingsassay (n = 353 unieke kinasen) door Ambit Biosciences. AMG 900 wordt aanvankelijk gescreend bij een enkele concentratie van 1000 nM, en kwantitatieve bindingsconstanten (Kd) worden bepaald voor elke positieve hit (< 20 procent van de controle).
In vivo

Oral administration of AMG 900 blocks the phosphorylation of histone H3 in a dose-dependent manner and significantly inhibited the growth of HCT116 tumor xenografts. AMG 900 is broadly active in multiple xenograft models, including 3 multidrugresistant xenograft models, representing 5 tumor types. AMG 900 exhibits a low-to-moderate clearance and a small volume of distribution. Its terminal elimination half-life ranged from 0.6 to 2.4 hours. AMG 900 is well-absorbed in fasted animals with an oral bioavailability of 31% to 107%. Food intake has an effect on rate (rats) or extent (dogs) of AMG 900 oral absorption. The clearance and volume of distribution at steady state in humans are predicted to be 27.3 mL/h/kg and 93.9 mL/kg, respectively. AMG 900 exhibits acceptable PK properties in preclinical species and is predicted to have low clearance in humans.

Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot phosphorylated aurora A-C / Aurora A / Aurora C Cyclin D1 / Cyclin A / Cyclin B1 / p53 / p21
S2719-WB1
24989836
Growth inhibition assay Cell number
S2719-viability1
30221846

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT01380756 Completed
Cancer|Hematologic Malignancies|Leukemia|Myeloid Leukemia
Amgen
 October 4 2011 Phase 1
NCT00858377 Completed
Advanced Malignancy|Advanced Solid Tumors|Cancer|Solid Tumors|Tumors
Amgen
 August 10 2009 Phase 1