SB705498 TRP Channel antagonist

SB705498 (0,3 nM-1 μM) remt krachtig capsaïcine-geïnduceerde activering van menselijke TRPV1, tot expressie gebracht in 1321N1-cellen of HEK293-cellen, met een schijnbare pK_i van respectievelijk 7,5 of 7,6. Gelijktijdige toediening van 100 nM van deze verbinding remt hTRPV1 in HEK293-cellen snel, volledig en reversibel. Deze chemische stof heeft geen significant effect op endogene [Ca²⁺]-responsen in HEK293-cellen, geproduceerd door muscarine acetylcholine receptoractivering met carbachol of via een store-operated channel gemedieerde Ca²⁺-instroom na uitputting van intracellulaire voorraden met de Ca²⁺-pompremmer thapsigargin. Deze verbinding (10 pM-1 μM) heeft ook geen significant antagonistisch effect op het nauwe TRPV1-receptorparaloog TRPV4 dat tijdelijk in HEK293-cellen tot expressie wordt gebracht en wordt geactiveerd met behulp van de synthetische ligand 4α-phorbol-12,13-didecanoaat (10 μM). Deze chemische stof vertoont een goede antagonistische potentie tegen zowel de rat als het cavia TRPV1. Het antagoniseert rat en cavia TRPV1 met een pK_i van respectievelijk 7,5 en 7,3. Gelijktijdige toediening van 100 nM tot 10 μM van deze verbinding in de steady state van een aanhoudende capsaïcinerespons leidt tot snelle en volledige remming van hTRPV1 bij -70 mV. Het remt capsaïcine-gemedieerde activering van hTRPV1 met een IC50 van 3 nM en 17 nM bij respectievelijk positieve en negatieve houdpotentialen (-70 mV en +70 mV). Gelijktijdige toediening van 1 μM van deze chemische stof tijdens de plateauperiode van de respons produceert een volledige en reversibele remming van de TRPV1-gemedieerde geleidbaarheid. [1] Deze verbinding vertoont een ongeveer gelijke activiteit tegenover meerdere en diverse chemische en fysische modi van TRPV1-receptoractivering. Het vertoont weinig of geen activiteit tegenover een breed scala aan ionkanalen, receptoren en enzymen. Deze chemische stof produceert een volledige blokkade van zowel warmte als pH-activering van hTRPV1. [2]

SB705498 vertoont een krachtige en reversibele blokkade tegen de verschillende vormen van TRPV1-activering, namelijk de vanilloïde (capsaïcine), warmte- en zuurgemedieerde activering van de receptor. Deze verbinding vertoont uitstekende activiteit bij 10 en 30 mg/kg p.o. met een goede omkering van allodynie. Het geeft ook 80% omkering van allodynie in het cavia FCA-model bij 10 mg/kg p.o. [2]