PRN1371 FGFR remmer

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.87%

99.87

Gerelateerde doelwitten	EGFR VEGFR JAK PDGFR Src HIF FLT FLT3 HER2 Bcr-Abl
Overig FGFR Inhibitoren	PD173074 AZD4547 (Fexagratinib) BLU9931 Futibatinib (TAS-120) LY2874455 PD-166866 Zoligratinib (Debio-1347) H3B-6527 Fisogatinib (BLU-554) SSR128129E

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht	561.46	Formule	C₂₆H₃₀Cl₂N₆O₄	Opslag (vanaf de datum van ontvangst)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	1802929-43-6	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	N/A			Smiles	CNC1=NC=C2C=C(C(=O)N(C2=N1)CCCN3CCN(CC3)C(=O)C=C)C4=C(C(=CC(=C4Cl)OC)OC)Cl

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 56 mg/mL (99.73 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Molecuulgewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	4mg/ml (7.12mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 80 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	4mg/ml (7.12mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 80 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH₂O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	FGFR1 (Cell-free assay) 0.6 nM FGFR2 (Cell-free assay) 1.3 nM FGFR3 (Cell-free assay) 4.1 nM CSF1R (Cell-free assay) 8.1 nM FGFR4 (Cell-free assay) 19.3 nM
In vitro	PRN1371 is een irreversibele nanomolaire remmer van FGFR1-4. Deze verbinding vertoont een uniek profiel van hoge biochemische en cellulaire potentie (FGFR1 IC50 = 0,6 nM, SNU16 IC50 = 2,6 nM), langdurige doelbinding (FGFR1 bezetting 24 uur = 96%), <30% hERG-remming bij 1 μM, en goede voorspelde ADME-stabiliteit met BME-reactiviteit Kd>100 μM. Deze chemische stof handhaafde een hoge FGFR1-bezetting met verbeterde oplosbaarheid en uitzonderlijke orale biologische beschikbaarheid.
In vivo	Een rat iv (2 mg/kg) PK-studie van PRN1371 toonde een snelle klaring (Cl = 160 ml/min/kg), maar dosering po (20 mg/kg) toonde een hoge orale blootstelling (AUC = 4348 h·ng/mL) en een redelijke halfwaardetijd (t1/2 = 3,8 h). PK-studies van deze verbinding bij ratten, honden en cynomolgusapen toonden een snelle iv-klaring bij alle soorten; er waren echter grote soortverschillen in orale blootstelling en biologische beschikbaarheid voor apen vergeleken met ratten en honden. Bij ratten duidde een hoge blootstelling na orale dosering (bijv. Cmax = 1785 ng/mL, AUC = 4348 ng·h/mL) en >100% biologische beschikbaarheid (F) op een goede absorptie en gedeeltelijke verzadiging van klaringsmechanismen bij de dosis van 20 mg/kg. Uniek voor de rat is er een groot verschil in halfwaardetijd tussen de iv (t1/2 = 0,8 h) en po (t1/2 = 3,8 h) toedieningsroutes, wat ook duidt op mogelijke verzadiging van een klaringsmechanisme bij orale dosering. Bij de honden gaf dezelfde methylcellulose-suspensieformulering die voor de rat werd gebruikt een lage orale absorptie en biologische beschikbaarheid (F < 15%). In het SNU16 maagkanker-xenograftmuismodel induceerde deze verbinding een dosisafhankelijke reductie van het tumorvolume en tot 68% tumorgroeiremming bij de hoogste dosis van 10 mg/kg tweemaal daags na 27 dagen behandeling. Alle doses werden goed verdragen zonder significant gewichtsverlies.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28665128/

Toepassingen

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Western blot	p-STAT5 / STAT5 / p-STAT3 / STAT3		29434279
Growth inhibition assay	Cell viability		29434279

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Werving	Aandoeningen	Sponsor/medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT02608125	Terminated	Solid Tumors\|Metastatic Urothelial Carcinoma & Renal Pelvis & Ureter	Principia Biopharma a Sanofi Company	October 28 2015	Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 561.46