Home Cytoskeletal Signaling Kinesin remmer GSK923295

alleen voor onderzoeksdoeleinden

GSK923295 Kinesin remmer

Cat.nr.S7090

GSK923295 is een 'first-in-class', specifieke allosterische remmer van CENP-E kinesine motor ATPase met een Ki van 3,2 nM, en minder krachtig tegen mutanten I182 en T183. Deze verbinding induceert post-mitotische apoptose. Fase 1.
GSK923295 Kinesin remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 592.13

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: S709001 DMSO]100 mg/mL]false]Ethanol]100 mg/mL]false]Water]Insoluble]false Zuiverheid: 99.8%
  • Geciteerd in Nature Medicine vanwege de topkwaliteit
  • COA
  • NMR
  • SDS
  • Datasheet
99.8

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht 592.13 Formule

C32H38ClN5O4

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 1088965-37-0 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles CC(C)OC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC(CC2=CC=C(C=C2)C3=CN4C=CC=C(C4=N3)C(C)O)CNC(=O)CN(C)C)Cl

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (168.88 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Kenmerken
First potent, CENP-E-selective inhibitor that has been tested in Phase I clinical trials for treatment of Refractory Cancers.
Targets/IC50/Ki
CENP-E
(Cell-free assay)
3.2 nM(Ki)
In vitro

GSK923295 is de eerste potente en selectieve remmer van het mitotische kinesine centromeer-geassocieerd proteïne-E (CENP-E). Deze verbinding is oncompetitief met zowel ATP als microtubuli (MT), en remt de CENP-E MT-gestimuleerde ATPase-activiteit met een Ki van 3,2 nM, zeer selectief ten opzichte van andere kinesines. Het remt de afgifte van anorganisch fosfaat en stabiliseert de interactie van het CENP-E-motordomein met microtubuli, en vermindert de snelheid van ATP-gepromoveerde dissociatie van CENP-E van MT (koff, MT) met meer dan 50-voudig. Deze chemische stof veroorzaakt falen van de metafase-chromosoomuitlijning en induceert mitotische arrestatie. Het is een potente remmer van de groei van tumorcellen, met een gemiddelde GI50 van 253 nM en een mediane GI50 van 32 nM voor 237 tumorcellijnen. Deze verbinding remt de groei van tumorcellen effectiever wanneer ook de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MEK/ERK)-signalering wordt geremd.

Kinase Assay
Enzymologie
Kinesine-motordomeinen worden tot expressie gebracht in Escherichia coli BL21(DE3) en gezuiverd. CENP-E-eiwitten omvatten residuen 2–340 met een carboxyl-terminale 6-His-tag. Alle studies met MT's worden uitgevoerd in PEM25-buffer [25 mM PipesK+ (pH 6,8), 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA]. De IC50 voor steady-state-inhibitie wordt bepaald bij 500 μM ATP, 5 μM MT en 1 nM CENP-E in PEM25-buffer.
In vivo

GSK923295 produceert duidelijke toenames in de abundantie van mitotische figuren en verspreide apoptotische lichamen in tumoren. Deze verbinding veroorzaakt een dosisafhankelijke toename in de verhouding van 4n tot 2n kernen. Het vertoont robuuste, dosisafhankelijke antitumoractiviteit tegen Colo205-xenografts, inclusief gedeeltelijke en volledige regressies bij de dosis van 125 mg/kg. Het demonstreert significante antitumoractiviteit tegen modellen van solide tumoren, waarbij CR's worden geïnduceerd in Ewing-sarcoom-, rabdoïde en rabdomyosarcoom-xenografts, en kan een waardevol therapeutisch doelwit zijn bij kinderkanker.

Referenties
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22948716/

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT00504790 Completed
Cancer
GlaxoSmithKline
 June 25 2007 Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

Voer uw naam in.
Voer uw e-mailadres in. Voer een geldig e-mailadres in.
Schrijf alstublieft iets voor ons.