Home Angiogenesis FGFR remmer BGJ398 (Infigratinib)

alleen voor onderzoeksdoeleinden

BGJ398 (Infigratinib) FGFR remmer

Cat.nr.S2183

Infigratinib (BGJ398) is een potente en selectieve FGFR-remmer voor FGFR1/2/3 met een IC50 van 0,9 nM/1,4 nM/1 nM in celvrije assays, >40-voudig selectief voor FGFR versus FGFR4 en VEGFR2, en weinig activiteit ten opzichte van Abl, Fyn, Kit, Lck, Lyn en Yes. Fase 2.
BGJ398 (Infigratinib) FGFR remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 560.48

Spring naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.87%
99.87

Producten die vaak samen worden gebruikt met BGJ398 (Infigratinib)

Varlitinib

It and Varlitinib show a potent antitumor effect and can effectively overcome resistance to this compound.

SAR131675

It and SAR131675 completely inhibit lymphangiogenesis and significantly suppress tumor growth and progression in lymphatic endothelial cells (LECs).

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
HCC Growth Inhibition Assay 1-2500 nM 48 h IC50= 2359 nm 25688743
HCC Growth Inhibition Assay 1-2500 nM 48 h IC50=1124 nm 25688743
HCT116 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=3 μM 24503538
HKH2 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=4 μM 24503538
RKO Growth Inhibition Assay 48 h IC50=1.2 μM 24503538
LS174T Growth Inhibition Assay 48 h IC50=4 μM 24503538
HCD9 Growth Inhibition Assay 0.5-5 μM 48/72 h DMSO decreases cell viability 24135816
HCT116 Growth Inhibition Assay 0.5-5 μM 48/72 h DMSO decreases cell viability 24135816
SNU-C1 Growth Inhibition Assay 0.5-5 μM 48/72 h DMSO no effect 24135816
MFE280 Growth Inhibition Assay IC50=2.63 ± 0.82 μM 23443805
AN3CA Growth Inhibition Assay IC50=1.00 ± 0.20 μM 23443805
HEC155 Growth Inhibition Assay IC50=4.74 ± 1.09 μM 23443805
MFE296 Growth Inhibition Assay IC50=2.86 ± 0.20 μM 23443805
SPAC1S Growth Inhibition Assay IC50=3.19 ± 0.93 μM 23443805
RL952 Growth Inhibition Assay IC50=3.41 ± 0.23 μM 23443805
EN1 Growth Inhibition Assay IC50=4.75 ± 0.62 μM 23443805
SNGII Growth Inhibition Assay IC50=4.29 ± 0.58 μM 23443805
ISHIKAWA Growth Inhibition Assay IC50=5.48 ± 0.03 μM 23443805
HEC1A Growth Inhibition Assay IC50=10.00 ± 1.00 μM 23443805
KLE Growth Inhibition Assay IC50=3.03 ± 0.11 μM 23443805
SNGM Growth Inhibition Assay IC50=5.00 ± 0.41 μM 23443805
USPC2 Growth Inhibition Assay IC50=7.00 ± 0.21 μM 23443805
EN Growth Inhibition Assay IC50=6.03 ± 0.31 μM 23443805
MFE319 Growth Inhibition Assay IC50=5.37 ± 0.03 μM 23443805
EFE184 Growth Inhibition Assay IC50=8.04 ± 0.69 μM 23443805
ECC1 Growth Inhibition Assay IC50=6.74 ± 0.59 μM 23443805
HEC1B Growth Inhibition Assay IC50=6.45 ± 0.67 μM 23443805
USPC1 Growth Inhibition Assay IC50=5.75 ± 0.50 μM 23443805
SPAC1L Growth Inhibition Assay IC50=4.92 ± 0.50 μM 23443805
HCC827 Function assay Displacement of [3H]-cyclopamine from SMO V404M mutant in gefitinib resistant human HCC827 cells by scintillation counting, Ki = 0.0465 μM. 28787156
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
sf9 Function assay 60 mins Inhibition of non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 C552A mutant (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.00082 μM. ChEMBL
sf9 Function assay 60 mins Inhibition of wild type non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.062 μM. ChEMBL
sf9 Function assay 60 mins Inhibition of non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 C477A mutant (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.064 μM. ChEMBL
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit

Molecuulgewicht 560.48 Formule

C26H31Cl2N7O3

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 872511-34-7 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen NVP-BGJ398 Smiles CCN1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)NC3=CC(=NC=N3)N(C)C(=O)NC4=C(C(=CC(=C4Cl)OC)OC)Cl

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 3 mg/mL (5.35 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC50/Ki
FGFR1
(Cell-free assay)
0.9 nM
FGFR3
(Cell-free assay)
1.0 nM
FGFR2
(Cell-free assay)
1.4 nM
FGFR3 (K650E)
(Cell-free assay)
4.9 nM
FGFR4
(Cell-free assay)
60 nM
In vitro
Infigratinib (BGJ398) voorkomt ook VEGFR2 met lage potentie, met een IC50 van 0,18 μM voor het remmen van dit doelwit. Het onderdrukt andere kinasen, waaronder ABL, FYN, KIT, LCK, LYN en YES met IC50-waarden van respectievelijk 2,3 μM, 1,9 μM, 0,75 μM, 2,5 μM, 0,3 μM en 1,1 μM. Op cellulair niveau remt deze verbinding de proliferatie van de FGFR1-, FGFR2-Q- en FGFR3-afhankelijke BaF3-cellen met een IC50 van respectievelijk 2,9 μM, 2,0 μM en 2 μM. Het interfereert met autofosforylering op specifieke tyrosineresiduen, waaronder FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C en FGFR4-WT met een IC50 van respectievelijk 4,6 nM, 4,9 nM, 5 nM, 5 nM en 168 nM. Bovendien onderdrukt het de proliferatie van kankercellen met wildtype (WT) FGFR3-overexpressie, zoals RT112, RT4, SW780 en JMSU1, met een IC50 van respectievelijk 5 nM, 30 nM, 32 nM en 15 nM.
Kinase Assay
Radiometrische kinase-assay
De enzymatische kinaseactiviteit wordt beoordeeld door de fosforylering van een synthetisch substraat te meten door het gezuiverde GST-fusie FGFR3-K650E kinase-domein, in aanwezigheid van radiogemerkt ATP. Enzymactiviteiten worden gemeten door 10 μL van een 3-voudig geconcentreerde oplossing van Infigratinib (BGJ398) of controle te mengen met 10 μL van het corresponderende substraatmengsel (peptidisch substraat, ATP en [γ33P]ATP). De reacties worden geïnitieerd door toevoeging van 10 μL van een 3-voudig geconcentreerde oplossing van het enzym in assaybuffer. De uiteindelijke concentraties van de assaycomponenten zijn als volgt: 10 ng GST-FGFR3-K650E, 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 250 μg/mL PEG 20000, 2 μg/mL poly(EY) 4:1, 1% DMSO en 0,5 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0,1 μCi). De assay wordt uitgevoerd volgens de filterbindings (FB) methode in 96-well platen bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten in een eindvolume van 30 μL inclusief deze verbinding. De enzymatische reacties worden gestopt door de toevoeging van 20 μL 125 mM EDTA, en de incorporatie van 33P in de polypeptidische substraten wordt gekwantificeerd als volgt: 30 μL van het gestopte reactiemengsel wordt overgebracht op Immobilon-PVDF membranen die vooraf 5 minuten met methanol waren geweekt, met water gespoeld, 5 minuten met 0,5% H3PO4 waren geweekt en op een vacuümverdeelstuk met ontkoppelde vacuümbron waren gemonteerd. Na het spotten wordt vacuüm aangesloten en wordt elke put gespoeld met 0,5% H3PO4 (200 μL). Vrije membranen worden verwijderd en vier keer gewassen op een schudapparaat met 1% H3PO4 en eenmaal met ethanol. Membranen worden gedroogd en bedekt met toevoeging van 10 μL/put van een scintillatievloeistof. De platen worden uiteindelijk verzegeld en geteld in een microplaatscintillatieteller. IC50-waarden worden berekend door lineaire regressieanalyse van het percentage remming.
In vivo
In dit orthotopische xenograftblaaskankermodel induceert BGJ398 tumorggroeiremming en stasis na orale toediening gedurende 12 opeenvolgende dagen in doses van respectievelijk 10 en 30 mg/kg. Interessant is dat de dieren die deze verbinding kregen, ofwel geen gewichtsverlies (10 mg/kg) of 10% gewichtstoename (30 mg/kg) vertoonden, een verdere indicatie van werkzaamheid. RT112-tumor dragende en vrouwelijke Rowett-ratten krijgen een enkele orale toediening van het monofosfaatzout van Infigratinib (BGJ398) in doses van 4,25 en 8,51 mg/kg. Het verlaagt de niveaus van pFRS2 en pMAPK significant op een dosisafhankelijke manier. Bovendien remt het significant bFGF-gestimuleerde Angiogenesis op een dosisafhankelijke manier. Het beïnvloedt echter de VEGF-geïnduceerde bloedvatvorming niet.
Referenties

Toepassingen

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot pFGFR1 / FGFR1 / pFRS2 / FRS2 / MEK / ERK p-YAP (S127) / YAP Mcl-1 Cyclin D1 / Cyclin A / Cyclin B / γ-H2AX / Cleaved caspase-9 / PARP Snail / Slug / ZEB1 p-FRS2 / FRS2 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK
S2183-WB1
28255027
Immunofluorescence YAP
S2183-IF1
26826125
Growth inhibition assay Cell viability IC50
S2183-viability1
28255027

Informatie over klinische proeven

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT03510455 Terminated
Tumor-Induced Osteomalacia|Oncogenic Osteomalacia
National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
 February 27 2019 Phase 2
NCT02312804 Withdrawn
Cancer of Cervix|Tumors
The University of Texas Health Science Center at San Antonio
 January 2015 Phase 1
NCT02160041 Terminated
Solid Tumor|Hematologic Malignancies
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
 July 24 2014 Phase 2
NCT01928459 Completed
Advanced Solid Tumors|Metastatic Solid Tumors
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
 October 2013 Phase 1
NCT01004224 Completed
Advanced Solid Tumors With Alterations of FGFR1 2 and or 3|Squamous Lung Cancer With FGFR1 Amplification|Bladder Cancer With FGFR3 Mutation or Fusion|Advanced Solid Tumors With FGFR1 Amplication|Advanced Solid Tumors With FGFR2 Amplication|Advanced Solid Tumors With FGFR3 Mutation
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
 December 11 2009 Phase 1

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, laat dan een bericht achter.

Voer uw naam in.
Voer uw e-mailadres in. Voer een geldig e-mailadres in.
Schrijf alstublieft iets voor ons.

Veelgestelde vragen

Vraag 1:
If you have any suggestions about the formulation of this compound for a direct oral gavage administration?

Antwoord:
It can be dissolved in 30% PEG400/0.5% Tween80/5% Propylene glycol at 30 mg/ml as a suspension.