Home PI3K/Akt/mTOR PI3K Remmer CH5132799

alleen voor onderzoeksdoeleinden

CH5132799 PI3K Remmer

Cat.nr.: S2699

CH5132799 (MEN1611, PA799) remt klasse I PI3K's, met name PI3Kα met een IC50 van 14 nM; deze verbinding is minder potent voor PI3Kβδγ, terwijl het gevoelig is in PIK3CA-mutaties-zellijnen. Fase 1.
CH5132799 PI3K Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 377.42

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.67%
99.67

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 377.42 Formule

C15H19N7O3S

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 1007207-67-1 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen MEN1611, PA799 Smiles CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 12 mg/mL (31.79 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
PI3Kα
14 nM
PI3Kγ
36 nM
PI3Kβ
0.12 μM
PI3Kδ
0.50 μM
In vitro
CH5132799 selectively inhibits class I PI3Ks, PI3Kα (IC50 = 0.014 μM ), PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM ), PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM ), PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM ), but shows less inhibition of class II PI3Ks, class III PI3k and mTOR and also no inhibitory activity (IC50 > 10 μM) against 26 protein kinases. This compound exhibits more inhibitory activities against PI3Kα with oncogenic mutations E542K (IC50 = 6.7 nM), E545K (IC50 = 6.7 nM) and H1047R (IC50 = 5.6 nM) than wild-type PI3Kα. This chemical treated breast cnacer KPL-4 cells, which harbor the PIK3CA mutation, phosphorylation of Akt and its direct substrates, PRAS40 and FoxO1/3a and phosphorylation of downstream factors, including S6K, S6 and 4E-BP1, are effectively suppressed. Cancer cell lines harboring PIK3CA mutations are significantly sensitive to this compound In human tumor cell lines with PI3K pathway activation by mutation, it shows potent antiproliferative activity [HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM, KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM, T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM, SK-OV-3(Ovarian): IC50 = 0.12 lM]. It effectively suppresses phosphorylation of AKT in KPL-4 cells.
Kinase Assay
PI3K-test
De E542K-, E545K- en H1047R-mutanten van PI3Kα worden bereid met een overlappende extensie-polymeraseketenreactie. Glutathion S-transferase-getagde PI3Kα-mutanten en His-getagde p85α worden co-uitgedrukt met het BAC-TO-BAC Baculovirus Expressiesysteem. De remmende activiteiten van deze verbinding op PI3Kα (p110α/p85α), PI3Kβ(p110β/p85α), PI3Kδ (p110δ/p85α), PI3Kγ (p110γ), PI3KC2α, PI3KC2β, Vps34 en PI3Kα-mutanten worden bepaald met de Adapta Universal Kinase Assay Kit. Tijd-opgeloste fluorescentie wordt gemeten met een EnVision HTS microplaatlezer. IC50-waarden worden berekend met XLfit.
In vivo
CH5132799 shows potent in vivo antitumor activity in several different xenograft models with PIK3CA mutations. This compound overcomes mTORC1 inhibition-mediated Akt activation and regrowth of xenograft tumor by long-term everolimus administration. It is a clinical candidate that shows excellent oral bioavailability (BA) (101% in mouse), human liver microsomal stability and in vivo antitumor activity in the PC-3 xenograft model (TGI: 101% at 25 mg/kg, po, q.d. × 11 days). This chemical exhibits good oral BA in mouse, rat, monkey and dog (F: 54.2-101%). In a human breast cancer (KPL-4: PI3Ka H1047R) xenograft model in mice, oral treatment with this compound (12.5 mg/kg, q.d.) shows strong tumor regression. The strong regression is maintained during the 6 week administration, even in the intermittent dosing schedule (q.d., 2 weeks on/1 week off; q.d., 5 days on/2 days off), suggesting that a flexible administration schedule can be applicable in the clinic.
Referenties

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT01222546 Completed
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
 August 2010 Phase 1