Quinolinic acid NMDAR agonist

QUIN is een agonist van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor en heeft een hoge in vivo potentie als excitotoxine. Hoewel QUIN een opnamesysteem heeft, raakt het neuronale afbraakenzym snel verzadigd, en de rest van extracellulair QUIN kan de NMDA receptor blijven stimuleren. QUIN (10 μM) voorkomt glutamaat-geïnduceerde excitotoxiciteit in primaire culturen van ratten cerebellaire granule neuronen; desondanks tonen volwassen organotypische culturen van het ratten corticostriatale systeem of nucleus caudatus die chronisch aan 100 nM QUIN werden blootgesteld gedurende maximaal 7 weken focale degeneratie gekenmerkt door de aanwezigheid van vacuolen in neuropil, gezwollen dendrieten, af en toe gezwollen postsynaptische elementen, en gedegenereerde neuronen. In vitro QUIN-behandeling van menselijke primaire foetale neuronen leidt tot een substantiële toename van tau-fosforylatie op meerdere posities. De toename van QUIN-geïnduceerde fosforylatie van tau wordt toegeschreven aan een afname in de expressie en activiteit van de belangrijkste tau-fosfatasen. QUIN kan B monoamine oxidase (MAO-B) remmen in synaptosomale mitochondria van het menselijk brein en kan ook een krachtige remmer zijn van phosphoenolpyruvaat carboxykinase (EC 4.1.1.32) uit het cytoplasma van de rattenlever, een belangrijk enzym in de gluconeogenese route dat oxaloacetaat omzet in phosphoenolpyruvaat. QUIN kan de productie van vrije radicalen verhogen door NOS-activiteit in astrocyten en neuronen te induceren, wat leidt tot oxidatieve stress, en zowel poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-activiteit als extracellulaire lactaat dehydrogenase (LDH)-activiteit[1] verhoogt.

Chinolinezuur (QUIN), een neuroactieve metaboliet van de kynurenine-route, is normaal gesproken aanwezig in nanomolaire concentraties in het menselijk brein en cerebrospinale vloeistof (CSF) en wordt vaak betrokken bij de pathogenese van diverse menselijke neurologische aandoeningen. De concentratie van QUIN varieert tussen verschillende hersengebieden, waarbij de hersenschors ongeveer 1,8 nmol/g nat gewicht bevat; bijna 2 keer meer dan in de hippocampus (1 nmol/g nat gewicht). Intra-arteriële toediening van micromolaire of millimolaire concentraties QUIN resulteert slechts in verwaarloosbare accumulaties van deze metaboliet in het brein, wat suggereert dat het centrale zenuwstelsel (CNS) goed beschermd lijkt te zijn door de bloed-hersenbarrière (BBB) tegen perifeer QUIN. QUIN kan ook de glutamaatvrijgave verhogen en de heropname ervan door astrocyten remmen, waardoor de concentratie ervan in de micromilieus toeneemt, neurotoxiciteit veroorzaakt en ook de recycling van glutamaat naar glutamine in astrocyten beperkt door de glutamine synthetase-activiteit te verlagen. Intrastriatale injectie van QUIN veroorzaakt een afname van de cellulaire ademhaling en ATP-niveaus[1].