CC-90003 ERK remmer

In biochemische, cellulaire en massaspectrometrische assays van 347 kinasen bleek CC-90003 de kinaseactiviteiten van ERK1 en ERK2 sterk te remmen met IC50's in het bereik van 10 tot 20 nmol/L en had het een goede kinaseselectiviteit. In een biochemisch assaypanel van 258 kinasen werden significante remming van 213 kinasen (<50% remming), matige remming van 28 kinasen (50%–80% remming) en >80% remming van 17 kinasen door deze verbinding gevonden. In een ActivX cellulaire kinasescreening met behulp van de A375 BRAF V600E-mutante melanoomcellijn werden slechts 5 van de 194 kinasen (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 en FAK) geremd met >80% bij 1 mmol/L van deze chemische stof. Bij dezelfde concentratie werd geen significante remming (<14%) gevonden in een Cerep-panel van 40 niet-kinase-enzymen en -receptoren. Door onze iteratieve analyses werden, naast ERK1/2, slechts 3 kinasen in cellen geremd bij biologisch relevante concentraties: KDR, FLT3 en PDGFRa. Tumoren met BRAF-mutaties waren bijzonder gevoelig voor deze verbinding. In veel, maar niet alle gevallen, had het cytotoxische effecten in KRAS-mutante PDAC, longkanker en colorectale kankercellijnen. Het remt de proliferatie van normale longfibroblasten of bronchiale epitheelcellen niet significant[1].

In in vivo studies van een HCT-116 xenograft model, werd CC-90003 goed verdragen bij een reeks doses (12,5 mg b.i.d.-100 mg qd), hoewel doses van 50 mpk b.i.d. en 75 mpk b.i.d. mortaliteit veroorzaakten tussen dag 6 en 18 van de studie. Beide doseringsschema's (qd en b.i.d.) leiden tot tumorremming. Deze verbinding remt de tumorgroei in vivo van drie KRAS-mutante PDX-modellen[1].