Ramucirumab (anti-VEGFR2)

Ramucirumab is een monoklonaal antilichaam van de IgG1-klasse dat bindt aan VEGF-R2 en de activering ervan voorkomt. De IC50-waarde voor het blokkeren van KDR-binding aan VEGF is 0,8 nM voor ramucirumab, MW: 143,6 KD.

Ramucirumab is een directe remmer van VEGF-R2, waar het met een hoge mate van specificiteit en affiniteit, in het picomolaire dosisbereik, bindt aan het extracellulaire VEGF-bindende domein. Het voorkomt zo de binding van het VEGF-ligand aan de VEGF-R2-receptor. Ramucirumab heeft potentiële voordelen ten opzichte van bevacizumab, aangezien het selectief is voor VEGF-R2, terwijl bevacizumab door het richten op VEGF-A, VEGF-R1, -R2 en de niet-katalytische co-receptoren neuropiline-1 en -2[1] beïnvloedt. Ramucirumab voorkomt de binding van VEGFR-liganden: VEGF-A, VEGF-C en VEGF-D aan zijn receptoren. Aldus remt ramucirumab de Angiogenesis-routes die betrokken zijn bij de ontwikkeling en progressie van maagkanker[2]. Ramucirumab toont remming van VEGF-gestimuleerde VEGFR-2-activering, proliferatie van menselijke endotheelcellen, VEGF-migratie van menselijke leukemiecellen, en VEGF-geïnduceerde fosforylering van VEGFR-2 in menselijke navelstrengader- en varkens aorta-endotheelcellen die VEGFR-2 overexpressie[3]. Preklinische in-vitrogegevens toonden aan dat ramucirumab een hoge affiniteit heeft voor VEGFR-2, met een halfmaximale effectieve concentratie (EC50) van 0,15 nM, 8- tot 9-voudig hoger dan zijn natuurlijke ligand VEGFA. Ramucirumab bindt VEGFR-2 in domein 3 nabij de N-terminus, zowel als een oplosbaar eiwit als als een celoppervlakreceptor, met een IC50 van 1-2 nM[4].

In preklinische studies waren ramucirumabconcentraties van >20 μg/mL geassocieerd met antitumoractiviteit[1]. En ramucirumab remde krachtig de VEGF-binding aan VEGFR-2 met een bindingsaffiniteitsconstante van ramucirumab aan VEGFR-2 van 5 × 10^-11 M. Farmacokinetische evaluatie heeft een niet-lineaire farmacokinetiek aangetoond, waarbij incrementele doses van dit middel geassocieerd waren met een afname van de klaring. Ramucirumab heeft een halfwaardetijd van 200-300 uur[3]. Preklinische studies moesten ook bij muizen worden uitgevoerd, maar intersoortelijke receptorverschillen maakten ramucirumab inactief in preklinische muismodellen[4].