Lanraplenib (GS-SYK) Syk inhibiteur

Lanraplenib (GS-SYK) inhibe la phosphorylation d'AKT, BLNK, BTK, ERK, MEK et PKCδ stimulée par l'anti-IgM dans les cellules B humaines avec des valeurs d'EC50 de 24 à 51 nM. Fonctionnellement, il inhibe l'expression de CD69 et CD86 médiée par l'anti-IgM sur les cellules B (EC50=112±10 nM et 164±15 nM, respectivement) et la prolifération des cellules B co-stimulées par l'anti-IgM/anti-CD40 (EC50=108±55 nM). Dans les macrophages humains, ce composé inhibe la libération de TNFα et d'IL-1β stimulée par l'IC (EC50=121±77 nM et 9±17 nM, respectivement). La prolifération des lymphocytes T stimulée par l'anti-CD3/anti-CD28 est faiblement inhibée (EC50=1291±398 nM), avec une sélectivité >10 fois supérieure par rapport à l'inhibition de la prolifération des lymphocytes B. Dans le sang humain, il bloque la phosphorylation de la SYK, l'expression de CD69 sur les cellules B et l'expression de CD63 dans les basophiles.[1] De plus, il inhibe la phosphorylation de la protéine adaptatrice pour l'activation des lymphocytes T et de la phospholipase Cγ2 induite par la glycoprotéine VI (GPVI), l'activation et l'agrégation plaquettaire dans le sang total humain, et la liaison des plaquettes au collagène sous flux artériel.[2]

Lanraplenib (GS-SYK) démontre une amélioration dose-dépendante du score clinique et des paramètres histopathologiques avec une administration quotidienne unique dans des modèles de rats à court et à long terme d'arthrite induite par le collagène (AIC). Une efficacité significative peut être obtenue avec ce composé à des doses qui produisent une inhibition de la pSYK résiduelle <50%.[1] Ex vivo, l'agrégation plaquettaire stimulée par la GPVI est inhibée chez les singes traités sans augmentation concomitante du temps de saignement (TS). De même, le GS-9876 administré par voie orale n'augmente pas le TS chez les humains.[2]