uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

TAK-659 Hydrochloride Syk remmer

Name: TAK-659 Hydrochloride
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8442
Rating: 5 (6 reviews)

Cat.Nr.S8442

TAK-659 Hydrochloride is een potente en selectieve remmer van spleen tyrosine kinase (SYK) met een IC50-waarde van 3,2 nM. Het is selectief tegen de meeste andere kinasen, maar potent tegen zowel SYK als FLT3.

TAK-659 Hydrochloride Syk remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 380.85

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.65%

99.65

Gerelateerde doelwitten	EGFR VEGFR JAK PDGFR FGFR Src HIF FLT FLT3 HER2
Overige Syk Inhibitoren	R406 R406 (free base) PRT062607 (P505-15) HCl Entospletinib (GS-9973) Piceatannol BAY 61-3606 dihydrochloride PRT-060318 2HCl Lanraplenib (GS-SYK) RO9021 R112

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht	380.85	Formule	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	1952251-28-3	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	N/A			Smiles	CN1C=C(C=N1)C2=NC(=C(C3=C2C(=O)NC3)F)NC4CCCCC4N.Cl

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

Water : 2 mg/mL

DMSO : Insoluble
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	Syk (Cell-free assay) 3.2 nM FLT3 (Cell-free assay) 4.6 nM ZAP-70 (TR-FRET assays) 75 nM JAK3 (Cell-free assay) 114 nM VEGFR2 (Cell-free assay) 135 nM
In vitro	In een celproliferatieassay toont TAK-659 remming tegen een SYK-afhankelijke cellijn (OCI-LY10). De gevoeligheid voor TAK-659 wordt geassocieerd met mutaties die de SYK-activiteit in B-cellymfomen beïnvloeden, terwijl TAK-659 niet cytotoxisch is voor adherente primaire of solide tumorcellijnen. In celviabiliteitsassays blijkt TAK-659 gevoelig te zijn voor FLT3-ITD-afhankelijke cellijnen, MV4-11 en MOLM-13, terwijl de WT FLT3 RS4-11 (ALL-cellijn) en RA1 (Burkitt's Lymfoom-cellijn) niet gevoelig zijn voor TAK-659. In gekweekte menselijke tumorcellen remt TAK-659 potent de groei van hematopoëtisch afgeleide cellijnen, met een concentratie die een halfmaximale respons (EC50) produceert, variërend van 11 tot 775 nM in gevoelige celsystemen (bijv. diffuus grootcellig B-cellymfoom en AML). In een breed kinasepanel toont TAK-659 een meer dan 50-voudige selectiviteit voor SYK en FLT-3 ten opzichte van 290 andere proteïnekinasen. Behandeling met TAK-659 remt Syk-activering en BCR-signalering in gecoco-cultiveerde primaire CLL-cellen en Burkitt's lymfoomcellen. In primaire CLL-cellen in suspensiekweek resulteert TAK-659-behandeling in een dosisafhankelijke reductie van de fosforylering van SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 en STAT3 na BCR-stimulatie. Remming van Syk door TAK-659 induceert apoptose van CLL-cellen en annuleert BCR- en co-cultuur-afgeleide overlevingssignalen. TAK-659 remt chemotaxis naar BMSC, CXCL12 en CXCL13 in primaire CLL-cellen, en annuleert micro-omgevings-geïnduceerde chemoresistentie. TAK-659 remt TCR-signalering en moleculaire kenmerken van T-celactivering in primaire T-cellen van patiënten met CLL niet.
In vivo	TAK-659 blokkeert anti-IgD (immuunglobuline D antilichaam) gestimuleerde CD86-expressie in perifere B-cellen van muizen in vivo. In het FLT3-afhankelijke MV4-11 xenograftmodel toont TAK-659 tumorregressie bij 60 mg/kg dagelijks na 20 dagen dosering. Voorlopige plasma- en urine-PK-gegevens tonen aan dat TAK-659 snel werd geabsorbeerd (mediane Tmax 2-3 uur), met matige variabiliteit in steady-state blootstellingen (40-50% CV voor DN-AUCtau), een gemiddelde piek/dal-verhouding van 3,2-4,2, en een gemiddelde accumulatie van 2,1- tot 2,6-voudig na 15 dagen QD-dosering. Renale klaring (CLr) van onveranderd geneesmiddel is goed voor 30-34% van de schijnbare orale klaring, wat een CLr-bijdrage van ≥30-34% suggereert aan de systemische klaring van TAK-659. Oraal TAK-659 heeft een acceptabel PK- en veiligheidsprofiel bij patiënten met solide tumoren of lymfoom, ter ondersteuning van continue orale QD-dosering.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839918/ [2] http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e14091 [3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352193/ [4] https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper93388.html

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Rekrutering	Aandoeningen	Sponsor/Medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT03772288	Withdrawn	Lymphoma Non-Hodgkin	Calithera Biosciences Inc\|Nektar Therapeutics	April 3 2019	Phase 1
NCT03338881	Withdrawn	Advanced Solid Neoplasms\|Lymphoma Neoplasms	Calithera Biosciences Inc	May 10 2018	Phase 1
NCT03359733	Withdrawn	Lymphoma Malignant\|Advanced Solid Neoplasms	Calithera Biosciences Inc	February 28 2018	Phase 1
NCT03357627	Completed	Lymphoma Non-Hodgkin\|Lymphoma Large B-cell Diffuse\|Lymphoma Follicular	Calithera Biosciences Inc	February 16 2018	Phase 1
NCT03123393	Terminated	Diffuse Large B-cell Lymphoma	Calithera Biosciences Inc	October 10 2017	Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):