Vorapaxar (MK-5348)

SCH 530348 is een synthetisch tricyclisch 3-fenylpyridine en een oraal actieve himbacine-gebaseerde trombine-receptorantagonist. SCH 530348 vertoont een krachtige remming van trombine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie met een IC50 van 47 nM en haTRAP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie met een IC50 van 25 nM, terwijl het geen remming vertoont van bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten zoals ADP, collageen en een PAR-4 agonistpeptide. SCH 530348 heeft ook geen invloed op de protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). Bovendien veroorzaakt SCH 530348 geen toename van de bloedingstijd of chirurgische bloedingen in vergelijking met inactieve controle. SCH530348 blijkt selectief te zijn voor PAR-1 wanneer getest op een aantal ionkanalen en receptoren, waaronder de PAR-4 receptor. [1]

SCH 530348 wordt goed geabsorbeerd in rat (68%; 10 mg/kg) en in aap (82%; 1 mg/kg) modellen. T_max wordt waargenomen na ongeveer 3 uur bij ratten en 1 uur bij apen. De eliminatiehalfwaardetijd is 5,1 uur bij ratten en 13 uur bij apen. De orale biologische beschikbaarheid is 33% bij ratten en 86% bij apen. In preklinische studies met cynomolgus aapbloedplaatjes resulteerde orale toediening van SCH 530348 in een dosis van meer dan 0,1 mg/kg in 100% remming van trombine-receptoragonist peptide (TRAP)-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie gedurende 24 uur met gedeeltelijk herstel na 48 uur. [1]

• In vitro PAR-1 bindingsassay

  Menselijke bloedplaatjesmembranen (700 mg) worden bereid uit 40 eenheden verse menselijke bloedplaatjes. Trombine-receptorantagonisten worden gescreend met behulp van een modificatie van de trombine-receptor radioligandbindingsassay. Menselijke bloedplaatjesmembranen (40 μg) worden geïncubeerd met 10 nM [3H]haTRAP (alanine-p-fluorfenylalanine-arginine-cyclohexylalanine-homoarginine-[³H]fenylalanine-amide) in aanwezigheid van verbindingen in concentraties van 1 nM, 3 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM en 1 μM (5% DMSO eindconcentratie) in bindingsbuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,1% BSA). De platen worden afgedekt en voorzichtig met een vortex gemengd op een plaatschudder gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. De geïncubeerde membranen worden geoogst met behulp van een Packard FilterMate Universal Harvester op Packard UniFilter GF/C filterplaten die gedurende ten minste 1 uur worden geweekt in 0,1% polyethyleenimine en vervolgens snel vier keer worden gewassen met 300 μL ijskoude bindingsbuffer zonder BSA. MicroScint 20 scintillatiecocktail wordt aan elk putje toegevoegd en de platen worden geteld in een Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. De specifieke binding wordt gedefinieerd als de totale binding minus de niet-specifieke binding waargenomen in aanwezigheid van overtollige (50 μM) ongelabelde haTRAP.

• Dierlijke modellen

  cynomolgus monkeys

• Doseringen

  0.5, 0.3, 0.1, and 0.05 mg/kg

• Toediening

  oral