TAK-659 Hydrochloride

CatalogusnummerS8442 Batch:S844201

Technische gegevens

Formule	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl
Moleculair gewicht	380.85	CAS-nr.	1952251-28-3
Oplosbaarheid (25°C)*	In vitro	Water	2 mg/mL (5.25 mM)
		DMSO	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar. * Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties. * Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving

TAK-659 Hydrochloride is een potente en selectieve remmer van milt tyrosinekinase (SYK) met een IC50-waarde van 3,2 nM. Het is selectief tegen de meeste andere kinasen, maar krachtig tegen zowel SYK als FLT3.

Doelen

Syk (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)	ZAP-70 (TR-FRET assays)	JAK3 (Cell-free assay)	VEGFR2 (Cell-free assay)
3.2 nM	4.6 nM	75 nM	114 nM	135 nM

In vitro

In een celproliferatieassay vertoont TAK-659 remming ten opzichte van een SYK-afhankelijke cellijn (OCI-LY10). De gevoeligheid voor TAK-659 is geassocieerd met mutaties die de SYK-activiteit in B-cellymfomen beïnvloeden, terwijl TAK-659 niet cytotoxisch is voor adherente primaire of solide tumorcellijnen. In celviabiliteitsassays blijkt TAK-659 gevoelig te zijn voor FLT3-ITD-afhankelijke cellijnen, MV4-11 en MOLM-13, terwijl de WT FLT3 RS4-11 (ALL-cellijn) en RA1 (Burkitt's Lymfoom-cellijn) niet gevoelig zijn voor TAK-659. In gekweekte menselijke tumorcellen remt TAK-659 potent de groei van hematopoëtisch afgeleide cellijnen, met een concentratie die een halfmaximale respons (EC50) produceert variërend van 11 tot 775 nM in gevoelige celsystemen (bijv. diffuus grootcellig B-cellymfoom en AML). In een breed kinaspanel demonstreert TAK-659 een meer dan 50-voudige selectiviteit voor SYK en FLT-3 ten opzichte van 290 andere proteïnekinasen. Behandeling met TAK-659 remt Syk-activering en BCR-signalering in gecokweekte primaire CLL-cellen en Burkitt's lymfoomcellen. In primaire CLL-cellen in suspensiekweek resulteert TAK-659-behandeling in een dosisafhankelijke reductie van de fosforylering van SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 en STAT3 na BCR-stimulatie. Remming van Syk door TAK-659 induceert apoptose van CLL-cellen en heft BCR- en cocultuur-afgeleide overlevingssignalen op. TAK-659 remt chemotaxis naar BMSC, CXCL12 en CXCL13 in primaire CLL-cellen, en heft micro-omgevings-geïnduceerde chemoresistentie op. TAK-659 remt geen TCR-signalering en moleculaire kenmerken van T-celactivering in primaire T-cellen van patiënten met CLL.

In vivo

TAK-659 blokkeert anti-IgD (immunoglobuline D antilichaam) gestimuleerde CD86 expressie in muizen perifere B-cellen in vivo. In het FLT3-afhankelijke MV4-11 xenograftmodel toont TAK-659 tumorregressie bij 60 mg/kg dagelijks na 20 dagen dosering. Voorlopige plasma- en urine PK-gegevens tonen aan dat TAK-659 snel werd geabsorbeerd (mediane Tmax 2-3 uur), met matige variabiliteit in steady-state blootstellingen (40-50% CV voor DN-AUCtau), een gemiddelde piek/dal-verhouding van 3,2–4,2, en een gemiddelde accumulatie van 2,1- tot 2,6-voudig na 15 dagen QD-dosering. Renale klaring (CLr) van onveranderd geneesmiddel is goed voor 30–34% van de schijnbare orale klaring, wat duidt op een CLr-bijdrage van ≥30–34% aan de systemische klaring van TAK-659. Oraal TAK-659 heeft een acceptabel PK- en veiligheidsprofiel bij patiënten met solide tumoren of lymfoom, ter ondersteuning van continue orale QD-dosering.

Protocol (uit referentie)

Celassay:^{^[1]}	Cellijnen FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13) Concentraties -- Incubatietijd 72 or 96 hours Methode Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.
Dierstudie:^{^[1]}	Dierlijke modellen Athymic nude mice Doseringen 10, 30, 60 mg/kg QD Toediening by oral gavage

Celassay:^{^[1]}

Cellijnen
FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13)
Concentraties
--
Incubatietijd
72 or 96 hours
Methode
Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.

Dierstudie:^{^[1]}

Dierlijke modellen
Athymic nude mice
Doseringen
10, 30, 60 mg/kg QD
Toediening
by oral gavage

Referenties

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839918/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e14091
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352193/

https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper93388.html

Uitklappen

Sellecks TAK-659 Hydrochloride Is geciteerd door 6 Publicaties

Repurposing of the Syk inhibitor fostamatinib using a machine learning algorithm [ Exp Ther Med, 2025, 29(6):110]	PubMed: 40242601
Characterization of the Immune-Modulating Properties of Different β-Glucans on Myeloid Dendritic Cells [ Int J Mol Sci, 2024, 25(18)9914]	PubMed: 39337403
Heterogeneity of Patient-Derived Acute Myeloid Leukemia Cells Subjected to SYK In Vitro Inhibition [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14706]	PubMed: 36499034
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.