Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib)

CatalogusnummerS2151 Batch:S215102

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C26H26F3N3O3
Moleculair gewicht 485.5 CAS-nr. 956697-53-3
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 97 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 97 mg/mL (199.79 mM)
Water Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Sonidegib is een Smoothened (Smo) antagonist, die de Hedgehog (Hh) signalering remt met een IC50 van respectievelijk 1,3 nM (muis) en 2,5 nM (mens) in celvrije assays. Fase 3.
Doelen
Smo (mouse)
(Cell-free assay)		 Smo (human)
(Cell-free assay)
1.3 nM 2.5 nM
In vitro Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) remt TM3 geluciferiseerde cellijn met 0,6 nM en 8 nM, in aanwezigheid van respectievelijk 1 nM en 25 nM Hh agonist Ag1.5.
In vivo Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) is sterk gebonden aan muis-, rat- en menselijke plasmaproteïnen (>99%) en matig gebonden aan honden- en apenplasmaproteïnen (respectievelijk 77 en 85%). LDE225 heeft een hoge permeabiliteit (90,8% bij de mens) in de PAMPA-assay. LDE225 vertoont een goede orale biologische beschikbaarheid variërend van 69 tot 102% in preklinische soorten wanneer het in oplossing wordt gedoseerd. LDE225 is een zwakke base met een gemeten pKa van 4,20 en vertoont een relatief slechte wateroplosbaarheid. LDE225 vertoont dosisgerelateerde antitumoractiviteit. Bij een dosis van 5 mg/kg/dag qd remt LDE225 de tumorgroei significant, overeenkomend met een T/C-waarde van 33%. Bij dosering van 10 en 20 mg/kg/dag qd leidt LDE225 tot respectievelijk 51 en 83% regressie. Gli1 mRNA-remming correleert met tumor- en plasma-expositie van LDE225. LDE225 dringt succesvol de bloed-hersenbarrière binnen bij tumordragende dieren en resulteert in tumorgroei-remming na 4 dagen behandeling. LDE225 vermindert het tumorvolume significant met 95,7% in Rip1-Tag2 muizen. LDE225 verlengt de overleving bij Rip1Tag2 muizen. LDE225 vermindert de expressie van stromale markers in de met LDE225 behandelde muizen.

Protocol (uit referentie)

Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    TM3Hh12 cells

  • Concentraties

    ~10 μM

  • Incubatietijd

    30 minutes

  • Methode

    LDE225 is prepared for assay by serial dilution in DMSO and then added to empty assay plates. TM3Hh12 cells (TM3 cells containing Hh-responsive reporter gene construct pTA-8xGli-Luc) are cultured in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum, 2.5% fetal bovine serum (FBS), and 15 mM HEPES, pH 7.3. Cells are harvested by trypsin treatment, resuspended in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum and 15 mM HEPES, pH 7.3, added to assay plates, and incubated with LDE225 for approximately 30 min at 37 °C in 5% CO2. Then 1 nM or 25 nM Ag1.5 is added to assay plates and incubated at 37 °C in the presence of 5% CO2. After 48 hours, either Bright-Glo or MTS reagent is added to the assay plates and luminescence or absorbance at 492 nm is determined. IC50 values, defined as the inflection point of the logistic curve, are determined by nonlinear regression of the Gli-driven luciferase luminescence or absorbance signal from MTS assay vs log10 (concentration) of LDE225 using the R statistical software pack
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    Orthotopic Ptch+/-p53-/- medulloblastoma allograft model in athymic nude mice

  • Doseringen

    40 mg/kg/day

  • Toediening

    Administered via p.o. or b.i.d

Referenties

  • http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml1000307
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22042473/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3332451/

Klantproductvalidatie

NVP-LDE225, everolimus, sunitinib, and their combination interfere with actin and with intracellular organisation of focal adhesion points. Cytoskeleton organisation of 786-O SuR treated with NVP-LDE225 ( 2.5 uM ), everolimus (1 uM ), sunitinib (1 uM ), and their combination for 24 h was analysed by confocal microscopy. Actin-based structures were revealed by rhodaminated phalloidin staining (red fluorescence). Localisation of focal adhesion points was obtained by immunofluorescent staining of p-paxillin (green fluorescence). Merged row images show overlapping of p-paxillin and actin signals. Moreover, all captures were shown in transmitted light. Scale bars, 10 um.

Gegevens van [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

Western blot analysis on total cell lysates from renal cancer cell lines treated with NVP-LDE225 at different concentrations. Densitometric measurements were normalised to b-actin and reported under western blot images.

Gegevens van [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

<p>RU-SKI 43 blocks Shh signaling. (a) RU-SKI 43 blocks Gli activation. NIH 3T3 cells were cotransfected with vectors encoding 8× Gli-binding site (GliBS)-Firefly luciferase (unless indicated otherwise), Renilla luciferase reporter (pRL-TK) and Shh. Confluent cells were treated with DMSO, 10 μM LDE225, 10 μM RU-SKI 43 or 10 μM C-2. The firefly luciferase (FL)/Renilla luciferase (RL) ratio in cell lysates was calculated and normalized to that measured in DMSO-treated samples; error bars represent mean ± s.d. (n = 2–3). </p>

Gegevens van [ Nat Chem Biol , 2013 , 9, 247-9 ]

Sellecks Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib) Is geciteerd door 72 Publicaties

Sonic hedgehog medulloblastomas are dependent on Netrin-1 for survival [ Nat Commun, 2025, 16(1):5137] PubMed: 40461501
The O-glycosyltransferase C1GALT1 promotes EWSR1::FLI1 expression and is a therapeutic target for Ewing sarcoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):1267] PubMed: 39894896
Determination of the Minimum Cell-to-Cell Adhesion Time Using Optical Tweezers in Leukemia and Lymphoma Research [ Method Protocol, 2025, 8(3)59] PubMed: 40559447
Identification of a distal enhancer regulating hedgehog interacting protein gene in human lung epithelial cells [ EBioMedicine, 2024, 101:105026] PubMed: 38417378
Inhibition of primary cilia-hedgehog signaling axis triggers autophagic cell death and suppresses malignant progression of VHL wild-type ccRCC [ Cell Death Dis, 2024, 15(10):739] PubMed: 39389955
Hedgehog signalling is involved in acquired resistance to KRASG12C inhibitors in lung cancer cells [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):56] PubMed: 38225225
Alterations of ceramide synthesis induce PD-L1 internalization and signaling to regulate tumor metastasis and immunotherapy response [ Cell Rep, 2024, 43(8):114532] PubMed: 39046874
Genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens identify DNMT1 as a druggable dependency in sonic hedgehog medulloblastoma [ Acta Neuropathol Commun, 2024, 12(1):125] PubMed: 39107797
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Multiplatform molecular profiling uncovers two subgroups of malignant peripheral nerve sheath tumors with distinct therapeutic vulnerabilities [ Nat Commun, 2023, 14(1):2696] PubMed: 37164978

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.