SAR125844

CatalogusnummerS7564 Batch:S756401

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C25H23FN8O2S2
Moleculair gewicht 550.63 CAS-nr. 1116743-46-4
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 11 mg/mL (19.97 mM)
Water ˂1 mg/mL
Ethanol ˂1 mg/mL
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving SAR125844 is een potente, intraveneus actieve en zeer selectieve Met (c-Met) kinaseremmer, die nanomolaire activiteit vertoont tegen de wild-type kinase (IC50-waarde van 4,2 nmol/L) en de kinasedomeinmutanten H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V en D1228H (IC50-waarden van respectievelijk 0,22, 1,7, 6,5, 65 en 81 nmol/L).
Doelen
MET H1094Y
(Cell-free assay)		 MET Y1235D
(Cell-free assay)		 WT MET
(Cell-free assay)		 MET M1250T
(Cell-free assay)		 TRKA/NTRK1
(Cell-free assay)		 Meer bekijken
0.22 nM 1.7 nM 4.2 nM 6.5 nM 39 nM
In vitro

SAR125844 is een ATP-competitieve en reversibele remmer. De biochemische selectiviteit van deze verbinding is gedocumenteerd in een panel van 275 menselijke kinases en tegen tubuline. Het is matig actief op RON, een nauwe structurele homoloog van MET, met een IC50-waarde van ongeveer 740 nmol/L, wat suggereert dat deze remmer zeer (>100-voudig) selectief is voor de MET-kinase ten opzichte van RON. Minimale remmende activiteit wordt geïdentificeerd op 5 additionele kinases met IC50-waarden onder 300 nmol/L, waaronder TRKA/NTRK1 (39 nmol/L), TRKB/NTRK2 (280 nmol/L), PDGFRα-V561D (55 nmol/L), AXL (87 nmol/L) en MER (105 nmol/L). Biochemische activiteiten op Aurora A en Aurora B worden gedetecteerd met IC50-waarden van respectievelijk 320 en 820 nmol/L, maar deze activiteiten vertalen zich niet in cellulaire activiteit, zoals aangetoond door het ontbreken van antiproliferatieve activiteit in tumorzellijnen zonder MET-genamplificatie. Geen activiteit op tubuline wordt gedetecteerd tot 25 μmol/L van deze chemische stof. Het remt MET-autofosforylering in celgebaseerde assays in het nanomolaire bereik en bevordert lage nanomolaire pro-apoptotische en antiproliferatieve activiteiten selectief in cellijnen met MET-genamplificatie of pathway-verslaving.
In vivo

In PK-studies bij muizen is de orale biologische beschikbaarheid van SAR125844 laag (~2%), in lijn met de matige Caco-2-permeabiliteit. Bij vrouwelijke SCID-muizen met xenografttumoren op basis van de MET-geamplificeerde Hs 746T menselijke maagtumorcellijn, wordt een enkele intraveneuze toediening van 20 mg/kg uitgevoerd. De plasmaspiegel van deze verbinding (oppervlakte onder de curve (AUC)) is 6190 h·ng/mL, de klaring is matig (CL = 3,1 L/h/kg), en het distributievolume is groot (Vss = 4,2 L/kg). Een snelle en aanhoudende opname van deze chemische stof in tumorweefsel wordt waargenomen, geassocieerd met een langzamere afname van de concentratie uit tumorweefsel vergeleken met de plasmaconcentratie. De klaringen van dit middel bij muizen, ratten en honden zijn matig. De terminale plasma-eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) is matig (ratten en honden) tot lang (muizen). Het distributievolume in steady state is matig bij honden en groot bij knaagdieren. In twee MET-geamplificeerde menselijke maagtumor-xenograftmodellen, SNU-5 en Hs 746T, leidt intraveneuze behandeling met deze verbinding tot krachtige, dosis- en tijdsafhankelijke remming van de MET-kinase en tot een significante invloed op de stroomafwaartse PI3K/AKT- en RAS/MAPK-routes. Dagelijkse of om de twee dagen intraveneuze behandeling met deze chemische stof bevordert een dosisafhankelijke tumorregressie in MET-geamplificeerde menselijke maagkankermodellen bij getolereerde doses zonder behandelingsgerelateerd gewichtsverlies.

Protocol (uit referentie)

Celassay:

[2]
  • Cellijnen

    MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells

  • Concentraties

    --

  • Incubatietijd

    1 hour

  • Methode

    MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells are seeded in poly d-lysine 96-well plates in complete medium. Plates are incubated with increasing concentrations of this compound for 1 hour, cell lysates are generated.
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    8-10 weeks old SCID female mice

  • Doseringen

    20 mg/kg

  • Toediening

    i.v.

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355974/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25504634/

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.