RMC-4550

RMC-4550 remt gezuiverd, geactiveerd full-length menselijk SHP2 met een IC50 van 1,55 nM, en heeft een cellulaire IC50 van 39 nM in PC9-cellen met een pERK-uitlezing. Deze verbinding heeft geen detecteerbare remmende activiteit tot 10 µM tegen het katalytische domein van SHP2, een panel van 14 additionele eiwit phosphatases, en een panel van 468 eiwitkinasen. Het vertoont een lage tot matige cross-species in vitro intrinsieke klaring (3,6-24 µL/min/miljoen cellen) in hepatocyten, een hoge passieve permeabiliteit (458 nm/s) en een effluxverhouding van 1[1].

RMC-4550 heeft een matige tot hoge biologische beschikbaarheid en een halfwaardetijd die geschikt is voor eenmaal daagse orale toediening. In het EGFR-gedreven KYSE-520 humaan slokdarmkanker xenograftmodel heeft deze verbinding een dosisafhankelijke werkzaamheid die consistent is met doelwitmodulatie, beoordeeld door fosfo-ERK-inhibitie in tumoren. Het wordt goed verdragen bij doses die maximale en aanhoudende werkzaamheid bereikten in dit model[1].

• Cellijnen

  HEK-293 cells

• Concentraties

  --

• Incubatietijd

  1 h

• Methode

  30,000 HEK-293 cells per well are plated in 96-well plates in Biotin-free RPMI supplemented with 0.1% fetal bovine serum, 0.02% bovine serum albumin. Cells are treated with serial 3-fold dilutions of RMC-4550 diluted in biotin-free media supplemented with 0.02% bovine serum albumin (final DMSO concentration equivalent to 0.1%) for one hour. For the final 5 minutes of drug treatment, cells are stimulated with 50 ng/mL EGF, lysed and subjected to ERK1/2 phosphorylation analysis.

• Dierlijke modellen

  Female (6-8 week old) athymic nude mice implanted with NCI-H358 (Balb/c strain background) or MIA PaCa-2 (NCR nude strain background) tumor cells subcutaneously in the flank

• Doseringen

  3-60 mg/kg

• Toediening

  PO