Ripretinib

DCC-2618 is een switch-control type II-remmer van KIT, die KIT in een inactieve toestand arresteert, ongeacht activerende mutaties, zoals KIT D816V. In CHO-cellen die transient waren getransfecteerd met zowel enkelvoudige als dubbele (primaire/secundaire) KIT-mutanten, remt DCC-2618 robuust exon 17, exon 9/13, exon 9/14 en exon 9/17 KIT-mutanten, evenals exon 11/17 KIT-mutanten, inclusief exon 17 D816V, D816G, D820A, D820E, D820Y, N822K, N822Y, N822H en Y823D primaire of secundaire mutaties[1]. DCC-2618 remt de proliferatie en overleving van verschillende menselijke mestcellijnen (HMC-1, ROSA, MCPV-1) evenals primaire neoplastische mestcellen verkregen van patiënten met gevorderde systemische mastocytose (IC50 <1 µM). DCC-2618 vermindert de groei en overleving van primaire neoplastische eosinofielen verkregen van patiënten met systemische mastocytose of eosinofiele leukemie, leukemische monocyten verkregen van patiënten met chronische myelomonocytische leukemie met of zonder gelijktijdige systemische mastocytose, en blastcellen verkregen van patiënten met acute myeloïde leukemie. Bovendien onderdrukt DCC-2618 de proliferatie van endotheelcellen en kan het aanvullende drugseffecten hebben op systemische mastocytose-gerelateerde angiogenese. DCC-2618 downreguleert IgE-gemedieerde histaminerelease van basofielen en tryptaserelease van mestcellen[2].

In vivo biedt DCC-2618-toediening van 50 mg/kg een ED90 voor de remming van KIT-fosforylering in het GIST T1-xenograftmodel, overeenkomend met een EC90-concentratie van ~ 470 ng/mL. Bij tweemaal daagse toediening resulteert deze orale dosis in bijna volledige tumorstase. Deze dosis DCC-2618 produceert tumorregressies in een patiënt-afgeleide xenograft (PDX) GIST die KIT exon 11 delW557K558/exon 17 Y823D tot expressie brengt, en ook in een KIT exon 17 N822K AML-xenograftmodel[1]. In xenograftstudies blokkeert DCC-2618 de door KIT en PDGFRA-aangedreven tumorgroei, inclusief die van KIT exon 17-mutanten die worden gevonden in GIST (Y823D), AML (N822K) en mastocytose (D816V) modellen[3].

• Cellijnen

  HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells

• Concentraties

  0.5-5 μM

• Incubatietijd

  4 h

• Methode

  For evaluation of KIT and BTK signaling, HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells are incubated in control medium or in DCC-2618 (0.5–5 μM) for 4 h at 37°C. Western blotting is performed.

• Dierlijke modellen

  xenograft models (mice)

• Doseringen

  100 mg/kg/day or 25 mg/kg/day or 50 mg/kg BID

• Toediening

  oral