PKI-402

CatalogusnummerS2739 Batch:S273902

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C29H34N10O3
Moleculair gewicht 570.65 CAS-nr. 1173204-81-3
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 0.5 mg/mL (0.87 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving PKI-402 is een potente duale pan-PI3K/mTOR-remmer die PI3Kα/β/γ/δ en mTOR target met IC50 van respectievelijk 2 nM/7 nM/16 nM/14 nM en 3 nM; deze verbinding is ook potent tegen PI3Kα-mutanten E545K en H1047R.
Doelen
PI3Kα
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)
2 nM 3 nM 7 nM 14 nM 16 nM
In vitro Gelijk aan de IC50 voor wild-type PI3Kα, remt PKI-402 E545K en H1047R PI3Kα-mutanten met een IC50 van 3 nM. In een panel van 236 humane proteïnekinasen vertoont deze verbinding alleen remmende activiteit tegen C-Raf en B-Raf met een IC50 van 7 μM, en vertoont weinig activiteit tegen alle andere kinasen met een IC50 van > 10 μM. Het remt de groei van humane tumorcellijnen met een IC50 van 6-349 nM. Consistent remt dit chemische middel de fosforylering van PI3K- en mTOR-effectorproteïnen, met name gefosforyleerd Akt (p-Akt) bij T308 en S473 met een IC50 van respectievelijk <10 nM en <30 nM. Het remt zowel p70S6K- als 4EBP1-fosforylering met een IC50 van <10 nM. Deze remmer blokkeert ook Akt-fosforylering van PRAS40 bij T246 met een IC50 van <30 nM, en remt Akt-fosforylering van ENOS bij S1177 en GSK3α/GSK3β bij S9/S21 met een IC50 van <10 nM. In MDAMB-361, een borsttumorlijn met mutante PI3K-α (E545K) en verhoogde niveaus van Her2-receptor, induceert behandeling met deze verbinding gekliefde poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), een marker voor apoptose. Minder dan 10% van de MDAMB-361-cellen die gedurende 24 uur werden blootgesteld aan 0,3 μM (of hoger) bleven levensvatbaar.
In vivo Een enkele dosis PKI-402 (100 mg/kg) onderdrukt Akt-fosforylering (bij T308) en induceert gekliefde PARP in MDA-MB-361 tumoren. In normaal weefsel (hart en long) heeft deze verbinding een minimaal effect op p-Akt, zonder detecteerbare gekliefde PARP. Consistent vermindert dit chemische middel bij 100 mg/kg (dagelijks gedurende 5 dagen, één ronde) het initiële tumorvolume van 260 mm3 naar 129 mm3 en voorkomt het tumorgroei gedurende 70 dagen in MDA-MB-361. Het remt significant de groei van A549-tumoren in naakte muizen bij 25 mg/kg en 50 mg/kg. Deze verbinding bij 100 mg/kg (dagelijks gedurende 5 dagen, één ronde) veroorzaakt een significante (P < 0,01) vermindering van de tumorgroei van U87MG.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • Fluorescentiepolarisatieformaat assay

    Enzymassays worden uitgevoerd in fluorescentiepolarisatie (FP)-formaat, aangepast van het Echelon K-1100 PI3K FP assay kit protocol. De assayreactiebuffer is 20 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 0,05% CHAPS en 0,01% βME. De assay STOP/detectiebuffer is 100 mM Hepes, pH 7,5, 4 mM EDTA, 0,05% CHAPS. FP-assays worden uitgevoerd in Nunc 384-wells zwarte polypropyleen fluorplaten. De FP-reactie wordt uitgevoerd in 20 μL reactiebuffer met 20 μM PIP2, 25 μM ATP en >4% DMSO. De reactie wordt 30 minuten bij kamertemperatuur uitgevoerd. De reactie wordt gestopt met 20 μL STOP/detectiebuffer met 10 nM probe en 40 nM GST-GRP. Assayplaten worden 2 uur geïncubeerd en fluorescentiepolarisatie wordt gemeten in een Perkin-Elmer Envision plaatlezer met TAMRA-FP-filters.
Celassay:[1]
  • Cellijnen

    MDA-MB-361, MDA-MB-468, T47D, MCF7, BT474, HT29, HCT116, DLD1, U87MG, H157, NCI-H460, A549, NCI-H1975, NCI-H1650, NCIH2170, KB, 786-0, A498, MIA-PaCa-2, and PC3

  • Concentraties

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~3 μM

  • Incubatietijd

    72 hours

  • Methode

    Cell growth inhibition is determined using the CellTiter 96 Aqueous nonradioactive cell proliferation assay. This homogeneous colorimetric method determined the number of viable cells in proliferation assays. The assay is carried out in 96-well format, with cell number numbers per well being adjusted on the basis of growth characteristics of the various cell lines used. Assay end point data are quantitated after 72 hours of this compound exposure using a Victor2 V (Wallac) model 1420 multilabel HTS counter.
Dierstudie:[1]
  • Dierlijke modellen

    Female nude mice injected subcutaneously with MDA-361, U87MG, or A549 cells

  • Doseringen

    ~100 mg/kg/day

  • Toediening

    Administered by i.v. route

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20371716/

Sellecks PKI-402 Is geciteerd door 6 Publicaties

Stress granules affect the dual PI3K/mTOR inhibitor response by regulating the mitochondrial unfolded protein response [ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):38] PubMed: 38238825
Venetoclax-Resistant MV4-11 Leukemic Cells Activate PI3K/AKT Pathway for Metabolic Reprogramming and Redox Adaptation for Survival [ Antioxidants (Basel), 2022, 11(3)461] PubMed: 35326111
Dual Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Leukemic Cell Lines Upregulates Long Non-Coding RNAs RNCR3, UCA1 and HULC [ Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.584] PubMed: none
PI3K/mTOR Dual Inhibitor PF-04691502 Is a Schedule-Dependent Radiosensitizer for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors [ Cells, 2021, 10(5)1261] PubMed: 34065268
Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids [ Mol Cells, 2021, 44(1):50-62] PubMed: 33455947
Phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)-mTOR inhibitor PKI-402 inhibits breast cancer induced osteolysis [Yuan G Cancer Lett, 2019, 443:135-144] PubMed: 30540926

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.