PIM447 (LGH447) Hydrochloride

CatalogusnummerS7985 Batch:S798501

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C24H23F3N4O.HCl
Moleculair gewicht 476.92 CAS-nr. 1210416-52-6
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (184.51 mM)
Ethanol 88 mg/mL (184.51 mM)
Water Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving PIM447 (LGH447) Hydrochloride is een nieuwe pan-PIM kinase-remmer met Ki-waarden van respectievelijk 6 pM, 18 pM, 9 pM voor PIM1, PIM2, PIM3. Het remt ook GSK3β, PKN1 en PKCτ, maar met een significant lagere potentie met een IC50 tussen 1 en 5 μM (een differentiaal van >105-voudig ten opzichte van de Ki op PIMs). PIM447 induceert apoptose.
Doelen
Pim1
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
6 pM(Ki) 9 pM(Ki) 18 pM(Ki)
In vitro De kinaseselectiviteit van PIM447 wordt eerst bepaald in biochemische assays voor een panel van 68 diverse proteïnekinasen, waaronder PIM2 en 9 lipidekinasen. In dit panel wordt alleen PIM2 significant geremd door PIM447 met een IC50 van <0,003 μM, het laagste gevoeligheidsbereik voor de assay. PIM447 remt ook GSK3β, PKN1 en PKCτ, maar met een significant lagere potentie met een IC50 tussen 1 en 5 μM (een differentiaal van >105-voudig ten opzichte van de Ki op PIMs). De biochemische IC50 voor alle andere kinasen die in dit panel zijn getest, is >9 μM. In vervolg cellulaire assays van GSK3β-remming wordt PIM447 getest tot 20 μM en is het niet actief. PIM447 is cytotoxisch voor myeloomcellen als gevolg van celcyclusverstoring en inductie van apoptose, gemedieerd door een afname van phospho-Bad (Ser112) en c-Myc-niveaus en de remming van de mTORC1-route. PIM447 remt ook in vitro de osteoclastvorming en -resorptie, downreguleert belangrijke moleculen die betrokken zijn bij deze processen en verstoort gedeeltelijk de F-actinering, terwijl het de osteoblastactiviteit en mineralisatie verhoogt.
In vivo Een lage tot matige in vivo CL wordt waargenomen voor PIM447 in verschillende soorten, aangezien CL-waarden van respectievelijk 20, 28 en 8 ml/min/kg worden waargenomen bij muizen, ratten en honden. Het verdelingsvolume is consistent groot in alle soorten, met Vss van respectievelijk 5,3, 6,4 en 3,6 L/kg waargenomen bij muizen, ratten en honden. Bovendien vertoont PIM447 een hoge orale biologische beschikbaarheid in alle soorten, aangezien respectievelijk 84%, 70% en 71% wordt waargenomen bij muizen, ratten en honden. De stabiliteit van PIM447 in humaan plasma is hoog, >90% na een incubatie van 3 uur, en de binding van PIM447 aan humaan plasma-eiwit is 95%. Met de combinatie van potente in vitro activiteit en lage tot matige CL, toont PIM447 in vivo doelwitmodulatie (pS6RP), antitumoractiviteit als enkelvoudig middel in een KG-1 AML muis-xenograftmodel, en geneesmiddelachtige eigenschappen die geschikt zijn voor ontwikkeling. PIM447 vermindert significant de tumorgrootte en voorkomt tumorgerelateerd botverlies in een gedissemineerd muriënmodel van humaan myeloom.

Protocol (uit referentie)

Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    KG-1 cells

  • Concentraties

    0.05, 0.5, and 5 μM

  • Incubatietijd

    2 h

  • Methode

    Following treatment of KG-1 cells with PIM447 for 2 h at the indicated concentrations, cells are lysed in RIPA buffer. Protein concentration is determined using a BCA assay, and 50 μg of lysate is separated by SDS-PAGE using 10% bis-Tris gels. Proteins are transferred onto 0.2 μm nitrocellulose membrane, and pS6RP/total S6RP are detected. Following incubation with secondary antibodies, antibody binding is detected using ECL Advance.
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    KG-1 AML xenograft mouse model 

  • Doseringen

    30 or 100 mg/kg

  • Toediening

    oral administration

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26505898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440267/

Klantproductvalidatie

(H) MV4-11 cells were treated for 6 hours with or without 3 ng/ml BZM, 10 μM PF, or 3 μM PIM, as indicated, and analyzed.

Gegevens van [ , , Transl Oncol, 2018, 12(2):336-349 ]

Sellecks PIM447 (LGH447) Hydrochloride Is geciteerd door 21 Publicaties

PIM1 drives lipid droplet accumulation to promote proliferation and survival in prostate cancer [ Oncogene, 2024, 43(6):406-419] PubMed: 38097734
PIM1 is a potential therapeutic target for the leukemogenic effects mediated by JAK/STAT pathway mutations in T-ALL/LBL [ NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):152] PubMed: 39033228
Inhibition of Pim kinases triggers a broad antiviral activity by affecting innate immunity and via the PI3K-Akt-mTOR axis the endolysosomal system [ Antiviral Res, 2024, 226:105891] PubMed: 38649071
The role of Pim-1 kinases in inflammatory signaling pathways [ Inflamm Res, 2024, 10.1007/s00011-024-01924-2] PubMed: 39079978
Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma [ Cell Rep, 2023, S2211-1247(23)00893-8] PubMed: 37552992
PIM1 phosphorylates ABI2 to enhance actin dynamics and promote tumor invasion [ J Cell Biol, 2023, 222(6)e202208136] PubMed: 37042842
Defining the Role of PIM in Regulating Cytoskeletal Dynamics and Tumor Cell Invasion in Hypoxia [ The University of Arizona., 2023, ] PubMed: None
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
PIM447 inhibits oncogenesis and potentiates cisplatin effects in hepatoblastoma [ J Pediatr Surg, 2021, S0022-3468(21)00173-1] PubMed: 33762119

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.