Pifithrin-α (PFTα) Hhydrobromide

Pifithrin-α remt de p53-afhankelijke transactivatie van p53-responsieve genen in ConA-cellen. Pifithrin-α (10 μM) remt apoptotische dood van C8-cellen geïnduceerd door Dox, Taxol, cytosine arabinoside. Pifithrin-α remt p53-afhankelijke groeistop van menselijke diploïde fibroblasten als reactie op DNA-schade, maar heeft geen effect op p53-deficiënte fibroblasten. Pifithrin-α kan de nucleaire import of export (of beide) van p53 moduleren of de stabiliteit van nucleair p53 verminderen. [1] Pifithrin-α (100-200 nM) onderdrukt volledig de camptothecine-geïnduceerde toename van het p53-DNA-bindingsniveau, evenals het p53-responsieve gen Bax in hippocampale cellen. Pifithrin-α verlaagt ook het basale niveau van p53-DNA-bindingsactiviteit. Pifithrin-α (200 nM) beschermt gekweekte hippocampale neuronen tegen dood geïnduceerd door DNA-beschadigende middelen. Pifithrin-α (200 μM) stabiliseert de mitochondriale functie, onderdrukt caspase-activering en beschermt gekweekte hippocampale neuronen tegen dood geïnduceerd door glutamaat en amyloïde β-peptide. [2] Pifithrin α kan, naast p53, hittechok- en glucocorticoïdreceptor-signalering onderdrukken, maar heeft geen effect op nucleaire factor-kappaB-signalering. Pifithrin α (10 μM) vermindert de activering van de hittechok-transcriptiefactor (HSF1) en verhoogt de celgevoeligheid voor hitte. Pifithrin α (10 μM) vermindert de activering van de glucocorticoïdreceptor en redt muisthymocyten van apoptotische dood na behandeling in HeLa-cellen. [3] PFTalpha blokkeert p53-gemedieerde inductie van p21/Waf-1 in menselijke embryonale niercellen. [4]

Pifithrin-α (2,2 mg/kg i.p.) behandeling redt muizen (C57BL en Balb/c) van beide stammen volledig van 60% letale doses gammastraling (8 Gy voor C57BL en 6 Gy voor Balb/c). Muizen die Pifithrin-α kregen geïnjecteerd, verloren minder gewicht dan bestraalde muizen die niet waren voorbehandeld met Pifithrin-α. Pifithrin-α (2,2 mg/kg) heft de p53-afhankelijke regulatie van DNA-replicatie op na gammastraling van het hele lichaam bij muizen. [1] Pifithrin-α (2 mg/kg i.p.) 30 min voorafgaand aan de occlusiebehandeling van de middelste hersenslagader bij muizen vermindert ischemische hersenbeschadiging en beschermt hippocampale neuronen tegen excitotoxische beschadiging. [2] Pifithrin α (3,6 μg/kg i.p.) remt Dex-geïnduceerde degeneratie van de thymus bij muizen. [3] Pifithrin α (2 mg/kg) resulteert in een significant lagere mate van motorische beperking bij ratten die een tijdelijke occlusie van de middelste hersenslagader kregen in vergelijking met controles. Dieren die met Pifithrin α zijn behandeld, hebben minder motorische beperking en kleinere infarcten wanneer het medicijn tot een uur na het begin van de beroerte wordt toegediend. Pifithrin α resulteert in significant lagere motorische beperkingsscores bij ratten dan bij de met vehikel behandelde dieren 7 dagen post-operatief. Pifithrin α resulteert in een significante vermindering van apoptose bij ratten, zoals aangegeven door Tunel- en caspase 3-kleuring. [5]

• Cellijnen

  HCT116 and Hela cells

• Concentraties

  ~10 μM

• Incubatietijd

  48 hours

• Methode

  At the end of cell treatments, the number of attached cells is estimated by staining with 0.25% crystal violet in 50% methanol, followed by elution of the dye with 1% SDS. Optical density (530 nm) reflecting the number of stained cells is determined with a Bio-Tek EL311 microplate reader. Cell viability in suspension of short term culture of primary thymocytes is determined by their staining with 0.1% of methyl blue and microscopic counting of blue (dead) cells.

• Dierlijke modellen

  C57BL and Balb/c mice

• Doseringen

  2.2 mg/kg

• Toediening

  Intraperitoneal injection