MK-2461

CatalogusnummerS2774 Batch:S277402

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C24H25N5O5S
Moleculair gewicht 495.55 CAS-nr. 917879-39-1
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving MK-2461 is een potente, multi-getargete remmer voor c-Met(WT/mutanten) met een IC50 van 0,4-2,5 nM, minder potent voor Ron, Flt1; 8- tot 30-voudig grotere selectiviteit voor c-Met targets versus FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFReta, KDR, Flt3, Flt4, TrkA en TrkB. Fase 1/2.
Doelen
c-Met (M1250T) c-Met (Y1235D) c-Met (Y1230H) c-Met (N1100) c-Met (Y1230C) Meer bekijken
0.4 nM 0.5 nM 1.0 nM 1.5 nM 1.5 nM
In vitro MK-2461 remt ook potent FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB en Flt4 met IC50 van respectievelijk 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM en 78 nM. In vergelijking met wild-type c-Met remt deze verbinding de activiteit van oncogene c-Met kinase-mutanten zoals N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D en M1250T potenter met IC50 van respectievelijk 1,5 nM, 1,5 nM, 1,0 nM, 0,5 nM en 0,4 nM. Het bindt sterker aan gefosforyleerd c-Met dan aan ongefosforyleerd c-Met. Deze chemische stof remt potent ATP-geïnduceerde autofosforylering van het COOH-terminale dockingdomein van c-Met, maar niet de activeringslus. Daarentegen remt het de fosforylering van de activeringslus van FGFR2 (Y653/Y654) in Kato III-cellen en PDGFR (Y849) in H1703-cellen met een IC50 van <0,3 M. Het remt HGF-geïnduceerde mitogenese van 4MBr-5-cellen met een IC50 van 204 nM, en HGF-geïnduceerde migratie van HPAF II-cellen met een IC50 van 404 nM, evenals HGF-geïnduceerde vertakte tubulogenese van MDCK-cellen. Bovendien remt deze verbinding potent IL-3-onafhankelijke proliferatie van 32D-cellen getransformeerd met Tpr-Met of Tpr-Met (Y362C)-mutant met een IC50 van ~100 nM. Het remt significant de proliferatie van een groot panel van tumorcellijnen, vooral potent tegen tumorcellen met genomische amplificatie van MET of FGFR2.
In vivo MK-2461-behandeling remt significant c-Met (Y1349)-fosforylering in GTL-16 tumoren met een IC50 van ~1 M. Orale toediening van deze verbinding in doses van 10 mg/kg, 50 mg/kg en 100 mg/kg tweemaal daags, evenals 200 mg/kg eenmaal daags, onderdrukt effectief de tumorgroei van GTL-16-xenografts in muizen met respectievelijk 62%, 77%, 75% en 90%. Op vergelijkbare wijze remt deze chemische behandeling bij 134 mg/kg tweemaal daags de groei van NIH3T3-tumoren die c-Met-enkelnucleotidemutanten T3936C en T3997C herbergen, met respectievelijk 78% en 62%.
Kenmerken Bindt bij voorkeur aan geactiveerd c-Met, onderscheidt zich van andere bekende ATP-competitieve Protein Tyrosine Kinase-remmers (die met vergelijkbare affiniteit binden aan inactieve en actieve kinasen).

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • Tijd-opgeloste fluorescentie resonantie-energieoverdrachtstest

    De c-Met-gekatalyseerde fosforylering van N-biotinylated peptide (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) wordt gemeten met behulp van een tijd-opgeloste fluorescentie resonantie-energieoverdrachtstest. De IC50 van deze verbinding voor Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFReta, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA en TrkB worden bepaald met behulp van tijd-opgeloste fluorescentie resonantie-energieoverdrachtstesten die vergelijkbaar zijn met de c-Met kinase-test.
Celassay:[1]
  • Cellijnen

    SW480, HT29, SW620, Colo 205, HCT116, HCT15, Colo 201, SCC-9, H1993, H1048, GTL-16, SNU15, et al.

  • Concentraties

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~100 μM

  • Incubatietijd

    72 hours

  • Methode

    Cells are exposed to various concentrations of MK-2461 for 72 hours. The viability of tumor cells is measured using the ViaLight PLUS kit.
Dierstudie:[1]
  • Dierlijke modellen

    Female nude CD-1 nu/nu mice inoculated s.c. with GTL-16 cells or c-Met mutant-transformed NIH3T3 cells

  • Doseringen

    ~134 mg/kg

  • Toediening

    Orally once or twice daily

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145145/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10094779/

Klantproductvalidatie

Both V-H cells and V-J cells are treated with MK-2461, XL-184 or ABT-869, respectively. (i-k) Western blot analysis of sFlt-1 expression after incubation with three VEGF-A receptor inhibitors or in the control.

Gegevens van [ , , Mol Cell Biochem, 2018, doi: 10.1007/s11010-018-3337-5 ]

Sellecks MK-2461 Is geciteerd door 4 Publicaties

Feed-forward activation of STAT3 signaling limits the efficacy of c-Met inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) treatment [ Mol Carcinog, 2021, 60(7):481-496] PubMed: 34018249
Met is required for oligodendrocyte progenitor cell migration in Danio rerio [ G3 (Bethesda), 2021, 11(10)jkab265] PubMed: 34568921
VEGF-A regulates sFlt-1 production in trophoblasts through both Flt-1 and KDR receptors [Xiao Z Mol Cell Biochem, 2018, 449(1-2):1-8] PubMed: 29497919
MK2461, a Multitargeted Kinase Inhibitor, Suppresses the Progression of Pancreatic Cancer by Disrupting the Interaction Between Pancreatic Cancer Cells and Stellate Cells [ Pancreas, 2017, 46(4):557-566] PubMed: 28196027

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.