PD0325901 (Mirdametinib)

CatalogusnummerS1036 Batch:S103611

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C16H14F3IN2O4
Moleculair gewicht 482.19 CAS-nr. 391210-10-9
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (199.09 mM)
Ethanol 96 mg/mL (199.09 mM)
Water Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Mirdametinib (PD0325901) is een selectieve en niet-ATP-competitieve MEK-remmer met een IC50 van 0,33 nM in celvrije assays, ruwweg 500-maal potenter dan CI-1040 op de fosforylering van ERK1 en ERK2. Fase 2.
Doelen
MEK
(Cell-free assay)
0.33 nM
In vitro Mirdametinib (PD0325901) vertoont een hogere permeabiliteit dan CI-1040, een andere MEK-remmer, en zou in staat moeten zijn hogere systemische blootstellingen te bereiken. Het is uiterst specifiek en zeer potent tegen gezuiverde MEK, en onthult een Kiapp van 1 nM tegen geactiveerde MEK1 en MEK2. Deze verbinding is ruwweg 500-maal potenter dan CI-1040 met betrekking tot zijn cellulaire effecten op de fosforylering van ERK1 en ERK2, en vertoont subnanomolaire activiteit. Het voorkomt de groei van melanoomcellijnen en remt de groei van TPC-1-cellen en K2-cellen met een GI50 van respectievelijk 11 nM en 6,3 nM. Het voorkomt significant de groei van PTC-cellen die een BRAF-mutatie bevatten bij een zeer lage concentratie (10 nM) en verhoogt slechts matig de groei van de PTC-cellen die de RET/PTC1-herschikking dragen bij dezelfde concentratie. Het remt effectief de fosforylering van ERK1/2 in meerdere PTC-cellijnen.
In vivo De verbeterde potentie van PD0325901 ten opzichte van CI-1040 is duidelijk. Een enkele orale dosis van deze verbinding (25 mg/kg) remt de fosforylering van ERK met meer dan 50% na 24 uur na dosering. Daarentegen remt CI-1040 bij een veel hogere dosis (150 mg/kg) de pERK-niveaus slechts gedurende ongeveer 8 uur, waarna ze binnen 24 uur na behandeling terugkeren naar controleniveaus. Daarom is de dosis die nodig is om een 70% incidentie van volledige tumorresponsen (C26-model) te produceren respectievelijk 25 mg/kg/dag versus 900 mg/kg/dag voor Mirdametinib (PD0325901) en CI-1040. De anticanceractiviteit ervan is aangetoond voor een breed spectrum van menselijke tumoren in xenograften. Na 1 week orale toediening van de verbinding (20-25 mg/kg/dag) bij muizen wordt er geen tumorgroei gedetecteerd bij muizen die zijn geïnoculeerd met PTC-cellen die een BRAF-mutatie dragen. Voor PTC met de RET/PTC1-herschikking wordt het gemiddelde tumorvolume van de orthotope tumor met 58% verminderd in vergelijking met controles. Concluderend zijn PTC-cellen die een BRAF-mutatie dragen gevoeliger ervoor dan PTC-cellen die de RET/PTC1-herschikking dragen.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • In vitro cascade-assay

    De incorporatie van 32P in myeline-basisch proteïne (MBP) wordt gemeten in aanwezigheid van een glutathion S-transferase fusie-eiwit dat p44MAP-kinase (GST-MAPK) bevat en een glutathion S-transferase eiwit dat p45MEK (GST-MEK) bevat. De assay-oplossing bevatte 20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 50 mM [gamma-32P]ATP, 10 mg GST-MEK, 0,5 mg GST-MAPK en 40 mg MBP in een eindvolume van 100 mL. Reacties worden na 20 minuten gestopt door toevoeging van trichloorazijnzuur en gefilterd door een GF/C-filtermat. 32P vastgehouden op de filtermat wordt bepaald met behulp van een 1205 Betaplate. Mirdametinib (PD0325901) wordt beoordeeld in verschillende dosisbereiken om dosis-responscurves te bepalen.
Celassay:

[3]
  • Cellijnen

    PTC cells

  • Concentraties

    0.1 nM- 1 μM

  • Incubatietijd

    48 hours

  • Methode

    Mirdametinib (PD0325901), a MEK inhibitor, is added at varying concentrations in triplicate on day 0 to PTC cells (1 × 104) seeded in 24-well plates with 1 mL of medium for 4 days in a 37 °C incubator. MTT dissolved in 0.8% NaCl solution at 5 mg/mL is added to each well (0.2 mL) on day 2 to test GI50 or every day for cell growth curves. The cells are incubated at 37 °C for 3 hours with MTT. The liquid is then aspirated from the wells and discarded. Stained cells are dissolved in 0.5 mL of DMSO and their absorption at 570 nm is measured using a Synergy HT multidetection microplate reader. For GI50, cell growth is calculated as 100 × (T − T0)/(C − T0), where T is the optical density of the wells treated with inhibitors after a 48-hour period, T0 is the optical density at time zero, and C is the control optical density with DMSO only.
Dierstudie:

[3]
  • Dierlijke modellen

    Ncr-nu/nu mice bearing PTC cells

  • Doseringen

    20-25 mg/kg

  • Toediening

    Oral gavage

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18952427/
  • http://aacrmeetingabstracts.org/cgi/content/abstract/2004/1/925
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587665/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22160382/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22399013/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19010912/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056456/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18952427/

Klantproductvalidatie

Phosphorylation of PPARg in epididymal white adipose tissue in ob/ob mice after treatment with MEK inhibitors. Gene expression in ob/ob epididymal white adipose tissue after treatment with vehicle or either of two MEK inhibitors, PD0325901 or GSK1120212 (n = 7, 7 and 8, respectively). Areas under the curve and gene expression were analysed by analysis of variance.

Gegevens van [ Nature , 2015 , 517(7534), 391-5 ]

Pharmacological inhibition of MEK (PD0325901) suppresses DR5 expression in cancer cells; this effect is reversible upon stopping of the treatment. The indicated cancer cell lines were exposed to the given concentrations of the inhibitors as indicated for 16 h. TPC-1 cells were treated with 10 uM of the indicated inhibitors for different times as labeled.

Gegevens van [ Oncogene , 2015 , 10.1038/onc.2015.97 ]

Effects of the MEK inhibitor (MEKi) PD0325901 (PD) and rhBMP-2 (BMP) treatment on histology in an NF1 open fracture model. Treatment with 10 mg/kg of PD0325901 on days 22 through 10 (PD alone) slightly improved bone volume and callus size. Delivery of 10 mg of rhBMP-2 in the collagen sponge (BMP alone) resulted in a large increase in bone volume and callus size. Combination treatment with local rhBMP-2 and systemic PD0325901 (PD 1 BMP) resulted in further increases in new bone volume and total callus volume.Picro Sirius Red and Alcian Blue staining to assess fibrous tissue.

Gegevens van [ J Bone Joint Surg Am , 2015 , 96(14), e117 ]

Rapamycin reduces VCAM expression in vivo. Expression of VCAM-1 mRNA (normalized to CD31) in aortas harvested from mice pretreated with vehicle, rapamycin, or rapamycin + MEK inhibitor (MEK-I; PD0325901) and then injected with TNF (n = 5 per group). Mice were treated as in D. Harvested aortas were analyzed for VCAM-1 expression via immunofluorescence.

Gegevens van [ J Exp Med , 2014 , 211(3), 395-404 ]

Sellecks PD0325901 (Mirdametinib) Is geciteerd door 894 Publicaties

Transient APC/C inactivation by mTOR boosts glycolysis during cell cycle entry [ Nature, 2025, 10.1038/s41586-025-09328-w] PubMed: 40739344
A human-specific regulatory mechanism revealed in a pre-implantation model [ Nature, 2025, 10.1038/s41586-025-09571-1] PubMed: 41034587
A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells [ Cell, 2025, S0092-8674(25)00807-4] PubMed: 40780195
Structure-guided discovery of highly efficient cytidine deaminases with sequence-context independence [ Nat Biomed Eng, 2025, 9(1):93-108] PubMed: 38831042
The nuclear periphery confers repression on H3K9me2-marked genes and transposons to shape cell fate [ Nat Cell Biol, 2025, 27(8):1311-1326] PubMed: 40696106
A continuous totipotent-like cell-based embryo model recapitulates mouse embryogenesis from zygotic genome activation to gastrulation [ Nat Cell Biol, 2025, NONE] PubMed: 41094030
Microprotein PLUM encoded by Lin28b uORF is a cytoplasmic determinant of pluripotency and embryonic development [ Nat Commun, 2025, 16(1):10324] PubMed: 41298451
Macrophage-derived amphiregulin induces myofibroblast transition in adipogenic lineage precursors near Staphylococcus aureus abscess in bone marrow [ Nat Commun, 2025, 16(1):8409] PubMed: 40998791
Highly efficient construction of monkey blastoid capsules from aged somatic cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):1130] PubMed: 39875393
Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration [ Nat Commun, 2025, 16(1):3012] PubMed: 40148355

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.