Linsitinib (OSI-906)

CatalogusnummerS1091 Batch:S109107

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C26H23N5O
Moleculair gewicht 421.49 CAS-nr. 867160-71-2
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 84 mg/mL (199.29 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Linsitinib (OSI-906) is een selectieve remmer van IGF-1R met een IC50 van 35 nM in celvrije assays. Het is matig potent voor InsR met een IC50 van 75 nM, en vertoont geen activiteit tegen Abl, ALK, BTK, EGFR, FGFR1/2, PKA etc. Fase 3.
Doelen
IGF-1R
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IRR
(Cell-free assay)
35 nM 75 nM 75 nM
In vitro Linsitinib (OSI-906) remt IGF-1R-autofosforylering en activering van de stroomafwaartse signaalproteïnen Akt, ERK1/2 en S6-kinase met een IC50 van 0,028 tot 0,13 μM. Het maakt een intermediaire conformatie van het doelwitproteïne mogelijk door interacties met de C-helix en vertoont gunstige metabolische stabiliteit in levermicrosomen. Deze verbinding remt zowel IR- als IGF-1R-fosforylering volledig bij een concentratie van 1 μM en remt de proliferatie van verschillende tumorcellijnen, waaronder niet-kleincellige longkanker en colorectale kanker (CRC) tumorcellijnen met een EC50 van 0,021 tot 0,810 μM.
In vivo Linsitinib (OSI-906) remt tumorgroei in een IGF-1R-gedreven xenograft muismodel, met 100% TGI en 55% regressie bij een dosis van 75 mg/kg en 60% TGI en geen regressie bij een dosis van 25 mg/kg. De toediening ervan induceert verschillende eliminatiehalfwaardetijden bij honden, ratten en muizen, die respectievelijk 1,18 uur, 2,64 uur en 2,14 uur bedragen. Bij toediening van verschillende enkelvoudige doses eenmaal daags bij vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten en vrouwelijke CD-1-muizen, blijkt dat Vmax niet dosisproportioneel is met de dosis. Deze verbinding verhoogt de bloedglucosespiegels bij een dosis van 25 mg/kg na 12 dagen toediening. Bij een enkelvoudige dosis van 75 mg/kg in een IGF-1R-gedreven volledig-lange menselijke IGF-1R (LISN) xenograft muismodel, bereikt het maximale remming van IGF-1R-fosforylering (80%) tussen 4 en 24 uur met plasmaconcentraties van het medicijn van 26,6-4,77 μM. Wanneer toegediend als een enkelvoudige dosis van 60 mg/kg in NCI-H292 xenograft muizen, remt het de opname van glucose op 2, 4 en 24 uur na behandeling in vivo. Het remt ook de groei van tumoren in een NCI-H292 xenograft muismodel.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • biochemische Protein Tyrosine Kinase assays

    Eiwitkinase-assays worden ofwel intern uitgevoerd met ELISA-gebaseerde assaymethoden (IGF-1R, IR, EGFR en KDR) of bij Upstate Inc. met een radiometrische methode met ATP in een concentratie van 100 µM. Interne ELISA-assays gebruiken poly(Glu:Tyr) als substraat gebonden aan het oppervlak van 96-wells assayplaten en fosforylering wordt gedetecteerd met behulp van een antifosfotyrosine-antilichaam geconjugeerd aan mierikswortelperoxidase. Het gebonden antilichaam wordt gekwantificeerd met behulp van ABTS als het peroxydasesubstraat door absorptie te meten bij 405 / 490 nm. Alle assays gebruiken gezuiverde recombinante kinase-katalytische domeinen. Recombinante enzymen van menselijke IGF-1R of EGFR worden uitgedrukt als een NH2-terminale glutathion S-transferase fusieproteïne in insectencellen en worden intern gezuiverd. IC50-waarden worden bepaald aan de hand van de sigmoïdale dosis-responsplot van percentage remming versus log10 verbindingconcentratie. Minimaal drie metingen, uitgevoerd in duplo, worden uitgevoerd met interne assays, tenzij anders aangegeven. Bij een concentratie van 1 µM wordt deze verbinding geprofileerd tegen een panel van kinasen met behulp van de ProfilerProTM Kinase Selectivity Assay Kit.
Celassay:[1]
  • Cellijnen

    MCF7, NCI-H292, Colo-205, HT29, H358, H1703, BxPC3, A673, SW620, DU4475, HepG2 and Hepa-1, RKO 3T3/hulGF-IR and H292 cells

  • Concentraties

    0.02-0.8 μM

  • Incubatietijd

    3 days

  • Methode

    For assays of cell proliferation, cells are seeded into 96-well plates in appropriate media containing FCS 10% and incubated for 3 days in the presence of Linsitinib (OSI-906) at various concentrations. Inhibition of cell growth is determined by luminescent quantitation of intracellular ATP content using CellTiterGlo. Data is presented as a fraction of maximal proliferation, calculated by dividing the cellular density in the presence of varying concentrations of this compound by the cellular density of control cells treated with vehicle (DMSO) only.
Dierstudie:[1]
  • Dierlijke modellen

    IGF-1R-driven full-length human IGF-1R (LISN) xenograft mouse model

  • Doseringen

    25 mg / kg and 75 mg / kg

  • Toediening

    Orally administrated at once-daily oral dose for 14 days

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21425998/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21257723/

Klantproductvalidatie

Gegevens van [ Cancer Res , 2013 , 73, 834-843 ]

<p>OSI-906 prevents the emergence and inhibits growth of established hormone-indendent tumors . A and B, MCF-7 cells were injected s.c. into athymic mice supplemented with 14-day release E2 pellets. Mice with no tumors (A) or bearing tumors ≥ 150 mm<sup>3</sup> (B) were randomized to vehicle or OSI-906 (50 mg/kg/day, per os) for 6 weeks. Data are presented as number of tumors formed ; , P = 0.02, Fisher's exact test (A) , or mean tumor volume ± SEM; P < 0.05 versus vehicle, 2-way ANOVA (B). C, tumor-bearing mice from (A) were treated with vehicle or OSI-906 for 3 days. Xenografts were harvested 4 hours after the last dose. Tumor lysates were precipitated with a p-Tyr antibody; p-Tyr pull- downs and tumor lysates were analyzed by immunoblot with the indicated antibodies. D, tumor-bearing mice were imaged before and 4 hours after the initial dose of OSI- 906 by [18 F]FDG -PET. Images from a representative mouse show [18 F]FDG uptake pre- and post–OSI-906 (T-tumor ). Quantification is shown at the bottom.  , P < 0.0001, 2-way ANOVA .</p>

Gegevens van [ Cancer Res , 2011 , 71, 6773-84 ]

<p> </p><p>(A) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024, 1µM PPP or 1µM linsitinib for 24h and cell survival was determined by flow cytometry. Results are shown as mean  ± SEM, n=20. (B)CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024 (AG) or 1µM linsitinib (L) and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=6). (C) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 1µM PPP and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=4). (D) CLL B cells purified from freshly isolated or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 5-15 µM AG1024 and subject to a Western blot analysis using the indicated antibodies. Results are represented as mean±SEM (n=10). Supplementary Figure 1C shows the associated densitometrical analysis after treatment with 15 µM AG1024. (E) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 10-500nM rhIGF-1 and immunoblotted for the expression of IGF1R, pIGF1R, pAkt, Akt, pERK and Erk. A representative example from four independent experiments is shown.</p>

,

(e) c-peptide from these mice 240 min after respective treatments.

Gegevens van [ , , Nature, 2018, 560(7719):499-503 ]

Sellecks Linsitinib (OSI-906) Is geciteerd door 210 Publicaties

Placenta-derived factors contribute to human iPSC-liver organoid growth [ Nat Commun, 2025, 16(1):2493] PubMed: 40082402
Enhanced regenerative and developmental potential of embryonal and stem cell-derived platelets compared to adult platelets [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102297] PubMed: 40795844
Imeglimin suppresses glucagon secretion and induces a loss of α cell identity [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102254] PubMed: 40713970
PI3K-dependent GAB1/Erk phosphorylation renders head and neck squamous cell carcinoma sensitive to PI3Kα inhibitors [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):457] PubMed: 40533463
Linsitinib Decreases Thyrotropin-Induced Thyroid Hormone Synthesis by Inhibiting Crosstalk Between Thyroid-Stimulating Hormone and Insulin-Like Growth Factor 1 Receptors in Human Thyrocytes In Vitro and In Vivo in Mice [ Thyroid, 2025, 35(2):216-224] PubMed: 39718934
Heparan sulfate fine-tuned interleukin-1 (IL-1) signaling inhibits insulin secretion of grafted pancreatic islets [ Sci Adv, 2025, 11(32):eady8566] PubMed: 40779638
Hypoxia-induced histone methylation and NF-κB activation in pancreas cancer fibroblasts promote EMT-supportive growth factor secretion [ bioRxiv, 2025, 2025.01.30.635486] PubMed: 39974981
Disease-relevant upregulation of P2Y1 receptor in astrocytes enhances neuronal excitability via IGFBP2 [ Nat Commun, 2024, 15(1):6525] PubMed: 39117630
Caloric restriction leads to druggable LSD1-dependent cancer stem cells expansion [ Nat Commun, 2024, 15(1):828] PubMed: 38280853
Acinar-ductal cell rearrangement drives branching morphogenesis of the murine pancreas in an IGF/PI3K-dependent manner [ Dev Cell, 2024, 59(3):326-338.e5] PubMed: 38237591

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.