Fasudil (HA-1077) Hydrochloride

Fasudil behoort tot de klasse van calciumantagonisten. Fasudil produceert een competitieve remming van de Ca²⁺-geïnduceerde contractie van de gedepolariseerde konijnenaorta. Fasudil is in staat om contractiele responsen op KCl, fenylephrine (PHE) en prostaglandine (PG) F2a te remmen. [2]

Fasudil vertoont ook vaatverwijdende werkingen door remming van 5-hydroxytryptamine, noradrenaline, histamine, angiotensine en dopamine geïnduceerde spiraalstripcontractie. [3]

Fasudil induceert desorganisatie van actine stressvezels en remming van celmigratie. [4]

Fasudil remt de verspreiding van hepatische stercellen, de vorming van stressvezels en de expressie van α-SMA met gelijktijdige onderdrukking van celgroei, maar induceert geen apoptose. Fasudil onderdrukt de LPA-geïnduceerde fosforylering van ERK1/2, JNK en p38 MAPK. [5]

Intracoronaire injectie van Fasudil bij honden (30 μg i.a.) leidt tot een toename van ongeveer 50% in CBF. Fasudil (0.01, 0.03, 0.1 en 0.3 mg/kg, bolus, i.v.) verlaagt dosisafhankelijk de MBP en verhoogt HR, VBF, CBF, RBF en FBF. Een totale dosis van 1.0 ng/mL Fasudil verhoogt het hartminuutvolume. De infusie van Fasudil i.v. veroorzaakt een significante daling van de MBP, de linker ventriculaire systolische druk en de totale perifere weerstand met een toename van HR en het hartminuutvolume, maar zonder significante veranderingen in de rechter atriale druk, dP/dt of het linker ventriculaire minuutwerk bij honden. [3]

Fasudil-toediening vertoont beschermende effecten op cardiovasculaire aandoeningen en vermindert de activering van JNK en vermindert mitochondriale-nucleaire translocatie van AIF onder ischemische schade. [6]

De orale toediening van Fasudil (een dosering van 100 mg/kg/dag) vermindert significant de incidentie en de gemiddelde maximale klinische score van EAE bij SJL/J-muizen geïmmuniseerd met PLP p139-151. Behandeling van muizen met Fasudil onderdrukt de proliferatieve respons van splenocyten op het antigeen. Orale toediening van Fasudil vermindert ontsteking, demyelinisatie, axonverlies en APP-positiviteit in het ruggenmerg van met Fasudil behandelde muizen. [7]

• Cyclisch AMP-afhankelijke proteïnekinase activiteitsbepaling

  De activiteit van cyclisch AMP-afhankelijk proteïnekinase wordt bepaald in een reactiemengsel dat, in een eindvolume van 0,2 ml, 50 mM Tris-HCl (pH 7,0), 10 mM magnesiumacetaat, 2 mM EGTA, 1 μM cyclisch AMP of afwezigheid van cyclisch AMP, 3,3 tot 20 μM [r-³²P] ATP (4×10⁵ d.p.m.), 0,5 μg van het enzym, 100 μg van histone H₂B en verbinding bevat. Het mengsel wordt 5 min bij 30 ℃ geïncubeerd. De reactie wordt beëindigd door toevoeging van 1 ml ijskoud 20% trichloorazijnzuur na toevoeging van 500 μg bovine serumalbumine als dragerproteïne. Het monster wordt gecentrifugeerd bij 3000 t.p.m. gedurende 15 min, de pellet wordt geresuspendeerd in ijskoud 10% trichloorazijnzuuroplossing en de centrifugatie-resuspensiecyclus wordt driemaal herhaald. De uiteindelijke pellet wordt opgelost in 1 ml 1 N NaOH en de radioactiviteit wordt gemeten met een vloeistofscintillatieteller.

• Dierlijke modellen

  Mongrel dogs

• Doseringen

  0.01, 0.03, 0.1 and 0.3 mg/kg

• Toediening

  i.v.