dBET6

dBET6 is een zeer celpermeabele degrader van BET-bromodomeinen. Het is potent in de meeste kankercellijnen. Deze verbinding kenmerkt zich door een sterk verhoogde cellulaire potentie met duidelijke degradatie in het sub-nanomolaire bereik. Behandeling met 100 nM van deze chemische stof leidt tot degradatie van BRD4 na 1 uur, wat een daaropvolgende downregulatie van c-MYC en inductie van apoptose teweegbrengt. Het verstoort de globale productieve transcriptie-elongatie. De behandeling leidt tot een wijdverbreide afname van steady-state mRNA-niveaus, maar er werd een onevenredige impact waargenomen op de expressie van leden van het kernregulerende circuit van leukemogene transcriptiefactoren. De ineenstorting van de kern transcriptie-machinerie, veroorzaakt door BET-degradatie, gaat vooraf aan een robuuste apoptotische respons, van schijnbare translationele significantie[1].

dBET6 wordt goed verdragen. Na behandeling met deze verbinding wordt een significante vermindering van de leukemische belasting waargenomen in een verspreid muismodel van T-ALL. Bovendien vertonen muizen die met deze chemische stof (7,5 mg/kg BID) zijn behandeld een significant overlevingsvoordeel in vergelijking met muizen die zijn behandeld met de voertuigcontrole of JQ1 (20 mg/kg QD)[1].

• Cellijnen

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression

• Concentraties

  0.05, 0.1, 0.5, 1 μM

• Incubatietijd

  3 hr

• Methode

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression are treated with various concentrations of either dBET1 or dBET6 for 3 hr. Cells are collected by centrifugation, washed once with PBS and transferred into PCR tubes, spun down and incubated at 47.5°C for 3 min. After a subsequent incubation for 3 min on 25°C, cells are lysed by addition of 30 µL lysis buffer and three repeated freeze-thaw cycles using liquid nitrogen.

• Dierlijke modellen

  Male CD-1 mice

• Doseringen

  10 mg/kg

• Toediening

  i.p.