Alectinib (CH5424802)

CatalogusnummerS2762 Batch:S276206

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C30H34N4O2
Moleculair gewicht 482.62 CAS-nr. 1256580-46-7
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 6 mg/mL (12.43 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Alectinib is een potente ALK-remmer met een IC50 van 1,9 nM in celvrije assays, gevoelig voor de L1196M-mutatie en met een hogere selectiviteit voor ALK dan PF-02341066, NVP-TAE684 en PHA-E429.
Doelen
ALK (F1174L)
(Cell-free assay)		 ALK
(Cell-free assay)		 ALK (R1275Q)
(Cell-free assay)
1 nM 1.9 nM 3.5 nM
In vitro De dissociatieconstante (KD) waarde van CH5424802 voor ALK op een ATP-competitieve manier is 2,4 nM. CH5424802 heeft een aanzienlijke remmende potentie tegen zowel natief ALK als L1196M met Ki van respectievelijk 0,83 nM en 1,56 nM. CH5424802 voorkomt autofosforylering van ALK in NCI-H2228 NSCLC-cellen die EML4-ALK tot expressie brengen. CH5424802 onderdrukt ook de fosforylering van STAT3 en AKT, maar niet die van ERK1/2. CH5424802 remt de fosforylering van STAT3 bij Tyr705 volledig. CH5424802 is bij voorkeur effectief tegen NCI-H2228-cellen die EML4-ALK tot expressie brengen, maar niet tegen ALK-fusie-negatieve NSCLC-cellijnen, waaronder HCC827-cellen (EGFR exon 19 deletie), A549-cellen (KRAS mutant) of NCI-H522-cellen (EGFR wildtype, KRAS wildtype en ALK wildtype) in monolaagcultuur. CH5424802 veroorzaakt een apoptotische marker – caspase-3/7-achtige activering – in NCI-H2228-sferoïdecellen. CH5424802 blokkeert de groei van twee lymfoomlijnen, KARPAS-299 en SR, met NPM-ALK-fusie-eiwit, maar beïnvloedt de groei van een HDLM-2-lymfoomlijn zonder ALK-fusie niet. CH5424802 vertoont een hoge doelselectiviteit en de sterkere anti-proliferatieve activiteit tegen KARPAS-299. CH5424802 remt KAPRAS-299 met een IC50 van 3 nM, en KDR met een IC50 van 1,4 μM. De metabole stabiliteit van CH5424802 is zeer hoog.
In vivo Orale toediening van CH5424802 remt de tumorgroei dosisafhankelijk met een ED50 van 0,46 mg/kg en veroorzaakt tumorregressie. Behandeling met 20 mg/kg CH5424802 toont een snelle tumorregressie van 168%, het tumorvolume bij elke muis is <30 mm3 na 11 dagen behandeling (op dag 28), een krachtig antitumor effect wordt gehandhaafd, en tumorteruggroei treedt niet op gedurende de 4 weken durende medicatievrije periode. De halfwaardetijd en de orale biologische beschikbaarheid van CH5424802 bij muizen zijn respectievelijk 8,6 uur en 70,8%. Bij een herhaalde dosis van 6 mg/kg bereikten de gemiddelde plasmaspiegels 1,7, 1,5 en 0,3 nM op respectievelijk 2, 7 en 24 uur na toediening. Toediening van CH5424802 leidt tot voorkoming van tumorgroei en tumorregressie. Tumorgroeiremming bij 20 mg/kg is 119% voor KARPAS-299 en 104% voor NB-1 op dag 20. CH5424802 remt de fosforylering van STAT3 op een dosisafhankelijke manier (2-20 mg/kg). Een gedeeltelijke afname van AKT-fosforylering wordt ook waargenomen in met CH5424802 behandelde xenograft-tumoren.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • Kinase-remmingsassays in vitro

    De remmende capaciteit tegen elke kinase, behalve MEK1 en Raf-1, wordt geëvalueerd door hun vermogen om verschillende substraatpeptiden te fosforyleren in aanwezigheid van CH5424802 met behulp van een tijdopgeloste fluorescentieresonantie-energietransfer (TR-FRET) assay of een fluorescentiepolarisatie (FP) assay. De remmende activiteit tegen MEK1 wordt geëvalueerd door kwantitatieve analyse van de fosforylering van een substraatpeptide door een recombinant ERK2-eiwit in aanwezigheid van CH5424802. De remmende activiteit tegen Raf-1 wordt geëvalueerd door het vermogen van de kinasen te onderzoeken om MEK1 te fosforyleren in aanwezigheid van CH5424802.
Celassay:[1]
  • Cellijnen

    NSCLC, A549 and HCC827 cell lines

  • Concentraties

    0-1 μM

  • Incubatietijd

    5 days

  • Methode

    Cells including NSCLC, A549 and HCC827 are seeded in 96-well plates overnight and incubated with various concentrations of CH5424802 for the indicated time. For spheroid cell growth inhibition assay, cells are seeded on spheroid plates, incubated overnight, and then treated with compound for the indicated times. The viable cells are measured by the Luminescent Cell Viability Assay. Caspase-3/7 assay is evaluated using the Caspase-Glo 3/7 Assay Kit.
Dierstudie:[1]
  • Dierlijke modellen

    SCID or nude mice bearing NCI-H2228

  • Doseringen

    20 mg/kg

  • Toediening

    Oral administration

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22225917/

Klantproductvalidatie

Sensitivity of the H3122 cell line to ALK inhibitors (crizotinib and alectinib). To examine the sensitivity of ALK inhibitors, used an MTT assay. The experiment was performed in triplicate. (A) Growth inhibitory effect of crizotinib. The H3122 cell line was sensitive to crizotinib under a normoxic state, compared with a hypoxic state. The graphs, mean of independent triplicate experiments; error bars, SD. (B) IC50 of ALK inhibitors. The IC50 values of both inhibitors in the H3122 cell lines were significantly higher under hypoxia than under normoxia (crizotinib, *P=0.028 and alectinib, *P=0.0035). *P<0.05.

Gegevens van [ Int J Oncol , 2014 , 45(4), 1430-6 ]

<p>Western blotting data of NPM/ALK-transformed BaF3 cells, both wild-type and L1196M-mutant, treated with CH5424802 for 4 hours. The blot shows phospho-ALK signal (Y1604), as an indicator of NPM/ALK activation.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

<p>Cell growth data, performed by tritiated thymidine uptake assay, using NPM/ALK wild-type -transformed BaF3 cells.CH5424802 demonstrated a very good ability to block NPM/ALK-transformed BaF3 cells proliferation with an IC50 of 3 nM.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

Immunoblot analysis of full-length DCTN1-ALK proteins. An expression vector encoding DCTN1-ALK cDNA was introduced into H1299 lung cancer cells, which do not express endogenous ALK. The transfectants were then exposed to crizotinib and alectinib. Levels of phosphorylation at tyrosine 1604 were determined 24 hours after treatment with 0, 0.2, 1.0, or 5.0 μM of each drug.

Gegevens van [ , , Oncologist, 2017, 22(2):158-164 ]

Sellecks Alectinib (CH5424802) Is geciteerd door 114 Publicaties

RNase1-driven ALK-activation is an oncogenic driver and therapeutic target in non-small cell lung cancer [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):124] PubMed: 40246819
Targeting proteostasis in multiple myeloma through inhibition of LTK [ Leukemia, 2025, 10.1038/s41375-025-02682-8] PubMed: 40634511
Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):194] PubMed: 40113795
MED12 mutation induces RTK inhibitor resistance in NSCLC via MEK/ERK pathway activation by inflammatory cytokines [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):314] PubMed: 40833497
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 19(9):2474-2490] PubMed: 40525275
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 10.1002/1878-0261.70072] PubMed: 40525275
Ferristatin II protects nucleus pulposus against degeneration through inhibiting ferroptosis and activating HIF-1α pathway mediated mitophagy [ Int Immunopharmacol, 2025, 147:113895] PubMed: 39752759
Efficacy of amivantamab, a bi-specific antibody targeting EGFR and MET, in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer cell lines [ Lung Cancer, 2025, 201:108415] PubMed: 39922174
A high-throughput screening platform to identify MYCN expression inhibitors for liver cancer therapy [ Front Oncol, 2025, 15:1486671] PubMed: 40027135
Brigatinib activates inflammasomes: Implication for immune-related adverse events [ Toxicol Appl Pharmacol, 2025, 498:117310] PubMed: 40122348

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.