Canagliflozin (JNJ-28431754)

CatalogusnummerS2760 Batch:S276001

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C24H25FO5S
Moleculair gewicht 444.52 CAS-nr. 842133-18-0
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.21 mM)
Ethanol 89 mg/mL (200.21 mM)
Water Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Canagliflozin (TA 7284, JNJ 28431754) is een zeer potente en selectieve SGLT2-remmer voor hSGLT2 met een IC50 van 2,2 nM in een celvrije test, en vertoont een 413-voudige selectiviteit ten opzichte van hSGLT1.
Doelen
mSGLT2
(Cell-free assay)		 rSGLT2
(Cell-free assay)		 hSGLT2
(Cell-free assay)
2 nM 3.7 nM 4.4 nM
In vitro Canagliflozin (JNJ 28431754) is een nieuw C-glucoside met een thiofeenring. Het remt de Na+-afhankelijke 14C-AMG-opname op een concentratie-afhankelijke manier. Deze verbinding remt de 14C-AMG-opname in CHO-hSGLT1- en mSGLT1-cellen met een IC50 van respectievelijk 0,7 μM en >1 μM. Het remt de gefaciliteerde (niet-Na+-gekoppelde) GLUT-gemedieerde 2H-2-DG-opname in L6-myoblasten met minder dan 50%. In sham-geïnjecteerde oöcyten beïnvloedt Canagliflozin (10 μM) of florizine (3 mM) alleen in aanwezigheid van 50 μM DNJ de stromen niet. In SGLT3-geïnjecteerde oöcyten remmen DMSO en Canagliflozin 10 μM de DNJ-geïnduceerde stromen met respectievelijk 15,6% en 23,4%.
In vivo Canagliflozin (JNJ 28431754) vertoont uitgesproken anti-hyperglycemische effecten bij KK-muizen die een vetrijk dieet kregen (HF-KK-muizen). Orale toediening van 30 mg/kg van deze verbinding aan mannelijke SD-ratten induceert glucosetolerantie gedurende 24 uur met 3.696 mg per 200 g lichaamsgewicht. Farmacokinetische studies tonen een veel hogere blootstelling na orale toediening. Na intraveneuze en orale doses van respectievelijk 3 en 10 mg/kg aan mannelijke SD-ratten, worden AUC0−inf, po, t1/2 en orale biologische beschikbaarheid bepaald op respectievelijk 35.980 ng·h/mL, 5,2 uur en 85%. De remming van SGLT2 in de niertubuli na orale dosering zal dus waarschijnlijk de reabsorptie van glucose continu onderdrukken. De uitgebreide UGE zou uitstekende farmacokinetische eigenschappen in vivo, evenals een hoge potentie van SGLT2-remming weerspiegelen. Aangezien het grootste deel van de gefilterde glucose wordt geresorbeerd door SGLT2 in de niertubuli, zou de nieuwe verbinding nuttig zijn als een antidiabetisch middel. Een enkele orale toediening van 3 mg/kg verminderde opmerkelijk de bloedglucosespiegels zonder de voedselinname te beïnvloeden bij hyperglycemische, vetrijk-gevoerde KK-muizen (HF-KK-muizen). Er is een vermindering van 48% in de bloedglucosespiegel ten opzichte van het vehikel na 6 uur. Daarentegen beïnvloedt het de bloedglucosespiegels bij normoglycemische muizen slechts licht. Daarom zou Canagliflozin hyperglycemie beheersen bij de behandeling van T2DM met een laag risico op hypoglycemie.

Protocol (uit referentie)

Celassay:[1]
  • Cellijnen

    L6 cell lines

  • Concentraties

    0-10 μM

  • Incubatietijd

    24 hours

  • Methode

    The effect of Canagliflozin (JNJ 28431754) on glucose transporter 1 (GLUT1) activity was tested using cells from the rat skeletal muscle cell line, L6. Cells are maintained in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 5.6 mM glucose supplemented with 10% fetal bovine serum, are seeded in 24-well plates at a density of 3 × 105 cells/well and cultured for 24 hours in an atmosphere of 5% CO2 at 37 °C. Cells are rinsed twice with Kreb's ringer phosphate HEPES buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.25 mM MgSO4, 1.25 mM CaCl2, 2.9 mM Na2HPO4, 10 mM HEPES) and are pre-incubated with the solutions of this compound (250 μL, 10 μM) for 5 minutes at room temperature. The transport reaction is initiated by adding 50 μL of 4.5 mM 2-DG (a substrate for GLUTs)/3H-2-DG (0.625 μCi) followed by incubation for 15 minutes at room temperature. The 2-DG uptake is halted by aspiration of the incubation mixture. Cells are immediately washed 3 times with ice-cold PBS. Samples are extracted with 0.3 N NaOH, and radioactivity is determined by liquid scintillation.
Dierstudie:[2]
  • Dierlijke modellen

    KK (HF-KK) mice

  • Doseringen

    10 mg/kg

  • Toediening

    Oral administration

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22355316/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20690635/

Klantproductvalidatie

Canagliflozin dose-dependently increases pAMPK and pACC in PC3 cells after 30 min

Gegevens van [ , , Mol Metab, 2016, 5(10):1048-56 ]

Serum lipid and fasting blood glucose levels in Cana- and control-groups after 5 weeks of canagliflozin/vehicle oral administration. Significant reduction in total cholesterol, triglyceride, LDL-cholesterol and fasting blood glucose levels was observed in Cana-group at the end of experimental procedure compared to baseline. Fasting glucose was the only significantly increased parameter observed in the control group at the end of intervention. Data are shown as mean ± SD (***P ≤ 0.001, **P ≤ 0.01)

Gegevens van [ , , Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1):106 ]

Pretreatment of SGLT inhibitors significantly attenuates sodium nitroprusside (SNP)-induced vascular relaxation in pulmonary arteries. A: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in pulmonary arteries (vehicle: 0.05% methanol, phlorizin: 100 µmol/l). Data are means ± SE; n = 4 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. B: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in pulmonary arteries (vehicle: 0.1% DMSO, canagliflozin: 10 µmol/l). Data are means ± SE; n = 3 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. C: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 5 mice/group. D: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 3 mice/group.

Gegevens van [ , , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 309(9):L1027-36. ]

Dixon plots for canagliflozin inhibition of the enzyme/substrate pairs: (A) UGT1A1/β-EST; (B) HLM/β-EST; (C) UGT1A9+BSA/4MU; (D) UGT1A9+BSA/PRO; and (E) HLM+BSA/PRO. Concentrations of canagliflozin and substrates are corrected for binding to the respective enzyme sources and BSA (0.5% w/v). Points are experimentally derived values (mean of duplicate estimates; < 5% variance), whereas lines are from fitting with eq. 1 (UGT1A9) or eq. 4 (UGT1A1).

Gegevens van [ , , Drug Metab Dispos, 2015, 43(10):1468-76. ]

Sellecks Canagliflozin (JNJ-28431754) Is geciteerd door 34 Publicaties

Nuclear translocation of metabolic enzyme PKM2 participates in high glucose-promoted HCC metastasis by strengthening immunosuppressive environment [ Redox Biol, 2024, 71:103103] PubMed: 38471282
Canagliflozin reverses doxorubicin-induced cardiotoxicity via restoration of autophagic homeostasis [ Toxicol Appl Pharmacol, 2024, 495:117183] PubMed: 39631538
Canagliflozin primes antitumor immunity by triggering PD-L1 degradation in endocytic recycling [ J Clin Invest, 2023, 133(1)e154754] PubMed: 36594471
Canagliflozin ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation [ Clin Exp Hypertens, 2023, 10.1080/10641963.2023.2278205] PubMed: 37970663
The impact of SGLT2 inhibitors on αKlotho in renal MDCK and HK-2 cells [ Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14:1069715] PubMed: 36967770
Study on the pharmacological mechanisms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in obesity-related atrial fibrillation based on network pharmacology and experimental verification [ Ann Transl Med, 2023, 11(8):300] PubMed: 37181345
Systematic identification of biomarker-driven drug combinations to overcome resistance [ Nat Chem Biol, 2022, 10.1038/s41589-022-00996-7] PubMed: 35332332
SGLT2 inhibitor activates the STING/IRF3/IFN-β pathway and induces immune infiltration in osteosarcoma [ Cell Death Dis, 2022, 13(6):523] PubMed: 35662245
Multi-site desmoplastic small round cell tumors are genetically related and immune-cold [ Cell Mol Life Sci, 2022, 79(5):273] PubMed: 35503137
Anti-inflammatory effect of SGLT-2 inhibitors viauric acidand insulin [ Cellular and Molecular Life Sciences, 2022, 273] PubMed: None

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.