BMS-986142

CatalogusnummerS8381 Batch:S838101

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C32H30F2N4O4
Moleculair gewicht 572.60 CAS-nr. 1643368-58-4
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (174.64 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving BMS-986142 is een potente en zeer selectieve, reversibele kleine molecule-remmer van BTK met een IC50 van 0,5 nM. In een panel van 384 kinasen werden slechts vijf kinasen geremd door deze verbinding met minder dan 100-voudige selectiviteit voor BTK (TEC, ITK, BLK, TXK en BMX).
Doelen
BTK
(Cell-free assay)
0.5 nM
In vitro

In B-cellen gestimuleerd via de B-celreceptor (BCR), remt BMS-986142 krachtig de signalering en functionele eindpunten, waaronder calciumflux (IC50 = 9 nM), productie van cytokinen, proliferatie en oppervlakte-expressie van het costimulerende molecuul CD86 (IC50 = 3−4 nM). In T-cellen is de ITK-gekatalyseerde fosforylering van PLCγ1 gestimuleerd via de T-celreceptor (TCR) ten minste 45 keer minder krachtig geremd door deze verbinding dan BTK-afhankelijke signaleringseindpunten in B-cellen, zoals verwacht op basis van de 30-voudige selectiviteit voor BTK boven ITK in de enzymatische assays.
In vivo

In farmacokinetische studies bij meerdere soorten is de absolute orale biologische beschikbaarheid van BMS-986142 93% bij muizen, 67% bij ratten, 33% bij cynomolgusapen en 100% bij honden. De totale plasma-klaring van dit compound is laag bij alle soorten. Het waargenomen grote steady-state verdelingsvolume is indicatief voor extravasculaire distributie, ondanks de hoge eiwitbinding. De hersenpenetratie is echter zeer laag bij ratten (<5% van de plasmaconcentratie). Dit compound blokkeert de toename van ernstige proteïnurie in een vrouwelijk NZB/W lupusgevoelig muismodel in vivo. Behandeling met deze chemische stof biedt robuuste bescherming tegen tubulo-interstitiële en glomerulaire nefritis, evenals inflammatoire infiltratie.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[2]
  • Humaan Recombinant BTK Enzym Assay

    Aan 384-wells platen met V-bodem werden testverbindingen, humaan recombinant BTK (1 nM), gefluoresceerd peptide (1,5 μM), ATP (20 μM) en assaybuffer (20 mM HEPES bij pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0,015% Brij 35 oppervlakteactieve stof en 4 mM DTT in 1,6% DMSO) toegevoegd, met een eindvolume van 30 μL. Na incubatie bij kamertemperatuur gedurende 60 min werd de reactie beëindigd door toevoeging van 45 μL 35 mM EDTA aan elk monster. Het reactiemengsel werd geanalyseerd door elektroforetische scheiding van het fluorescerende substraat en het gefosforyleerde product. Inhibitiegegevens werden berekend door vergelijking met controlereacties zonder enzym (voor 100% inhibitie) en controles zonder remmer (voor 0% inhibitie). Dosis-respons curves werden gegenereerd om de concentratie te bepalen die nodig is voor het remmen van 50% van de BTK-activiteit (IC50). Deze verbinding werd opgelost in 10 mM DMSO en geëvalueerd bij 11 concentraties.
Celassay:

[2]
  • Cellijnen

    Ramos B cells

  • Concentraties

    0.4, 1.6, 6, 25, 100 and 400 nM

  • Incubatietijd

    1 h

  • Methode

    B-cell receptor (BCR)-stimulated phospholipase C (PLC)-γ2 phosphorylation in Ramos B cells: After 1 hour of pre-incubation of Ramos B cells in media containing 10% fetal bovine serum (FBS) with varying concentrations of this compound at 37°C, the cells are stimulated with AffiniPure F(ab’)2 fragment goat anti-human immunoglobulin (Ig)M at 50 μg/mL for exactly 2 minutes at 37°C, followed by addition of ice-cold phosphate-buffered saline for quenching. The cells are pelleted and lysed, and PLCγ2 levels are measured by immunoblot using rabbit anti-human phosphoY759-PLCγ2 and analyzed using the Odyssey Infrared Imaging System with normalization to an actin control to ensure consistent loading.
Dierstudie:

[2]
  • Dierlijke modellen

    female NZB/W lupus-prone mouse model

  • Doseringen

    30 mg/kg

  • Toediening

    by oral gavage

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28742141/
  • https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.6b01088

Sellecks BMS-986142 Is geciteerd door 1 Publicatie

IRAK4 inhibition: an effective strategy for immunomodulating peri-implant osseointegration via reciprocally-shifted polarization in the monocyte-macrophage lineage cells [ BMC Oral Health, 2023, 23(1):265] PubMed: 37158847

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.