Baricitinib (LY3009104)

Baricitinib (LY3009104) remt IL-6–gestimuleerde fosforylering van het canonieke substraat STAT3 (pSTAT3) en de daaropvolgende productie van het chemokine MCP-1 met IC50-waarden van respectievelijk 44 nM en 40 nM in PBMC's. Deze verbinding remt ook pSTAT3 gestimuleerd door IL-23 met IC50 van 20 nM in geïsoleerde naïeve T-cellen. [1]

Baricitinib (LY3009104) remt IL-6-gestimuleerde fosforylering van STAT3 in volbloed met een IC50 van 128 nM. Van deze verbinding (10 mg/kg p.o.) wordt verwacht dat het JAK1/2-signalering (met ≥50%) remt bij ratten gedurende ongeveer 8 uur. Het (10 mg/mL, p.o.) remt ziektecores op een dosisafhankelijke manier bij ratten met een vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismodel. Deze behandeling, vergeleken met vehiculum, remt de toename van de achterpootvolumes gedurende de 2 weken behandeling met 50% bij een dosis van 1 mg/kg en >95% bij doses van 3 mg/kg of 10 mg/kg. De verbinding, vergeleken met vehiculum, remt ook de samengestelde score van immuuninfiltraat, oedeem en periarticulaire weefselverschijning met 27% bij een dosis van 1 mg/kg, 64% bij doses van 3 mg/kg en 82% bij doses van 10 mg/kg bij ratten met een vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismodel. Het vermindert botresorptie met 15%, 61% en 67% met toenemende dosering (1, 3 en 10 mg/kg) bij ratten met een vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismodel. Deze chemische stof (10 mg/kg, dagelijks gedurende 2 weken, p.o.) resulteert in radiografische verbeteringen met herstel van de normale architectuur en het uiterlijk van de enkel en tarsalia bij ratten met een vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismodel. Het verlaagt de pSTAT3-niveaus op een dosis- en tijdsafhankelijke manier in het perifere bloed van rAIA-dieren. Dit middel (10 mg/mL, p.o.) verbetert een samengestelde score van gewrichtsschade met 47% in het murine CIA-model. Het (10 mg/kg) vermindert pannus (74%) en botschade (78%) en verbetert kraakbeenschade (43%) en tekenen van ontsteking (33%), resulterend in een 53% verbetering in een totale ziektecore in het collageen Ab-geïnduceerde artritis (CAIA) murine model. De verbinding (10 mg/kg) remt de vertraagde type overgevoeligheidsreactie met 48% in zowel de CIA- als CAIA-modellen. [1]

Het is werkzaam bij actieve reumatoïde artritispatiënten die resistent zijn tegen ziekte modulerende geneesmiddelen en biologische middelen. [2]

Het remt bij voorkeur JAK1 en JAK2, met een 10-voudige selectiviteit boven Tyk2 en 100-voudige boven JAK3. De waargenomen effecten van GLPG-0634 op de ACR20, zij het in een kleinere studie, lijken minstens zo goed te zijn als die gezien met tofacitinib en superieur aan die van baricitinib, aangezien deze chemische stof de ACR20-waarden in fase IIa klinische studies slechts matig beïnvloedt. [3]

Het heeft het dosisbeperkende neveneffect van het induceren van anemie, wat is toegeschreven aan de effecten op JAK2, maar heeft duidelijk werkzaamheid getoond. [4]

• Biochemische analyses

  Enzymassays voor Baricitinib (LY3009104) worden uitgevoerd met behulp van een homogene tijdopgeloste fluorescentieassay met recombinante epitopen gelabelde kinase domeinen (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) of full-length enzym (cMET en Chk2) en peptidesubstraat. Elke enzymreactie wordt uitgevoerd met of zonder deze verbinding (11-puntsverdunning), JAK, cMET of Chk2 enzym, 500 nM (100 nM voor Chk2) peptide, ATP (bij de Km specifiek voor elke kinase of 1 mM) en 2,0% DMSO in assaybuffer. De berekende IC50-waarde is de concentratie die nodig is voor inhibitie van 50% van het fluorescentiesignaal.

• Dierlijke modellen

  Collagen-induced arthritis (CIA) mice

• Doseringen

  10 mg/mL

• Toediening

  orally