APD668

APD668 verhoogt de adenylaatcyclase-activatie in HEK293-cellen getransfecteerd met humaan GPR119 (maar niet in niet-getransfecteerde cellen) op een concentratieafhankelijke manier met een EC50 van 23 nM. Deze verbinding versterkte ook de insulineresistentie van zowel ratten- als humane geïsoleerde pancreas-eilandjes op een glucoseafhankelijke manier. In een standaardpanel van ongeveer 80 bekende receptoren en ionkanalen vertoonde het geen binding van meer dan 50% van de controle aan andere eiwitten bij concentraties tot 10 μM[1].

Chronische behandeling met APD668 toonde aan dat de bloedglucose- en geglyceerde hemoglobine (HbA1c)-waarden significant konden worden verlaagd bij Zucker Diabetic Fatty (ZDF) ratten gedurende meerdere weken van dosering. Deze verbinding bindt sterk aan plasma-eiwitten van mannelijke en vrouwelijke cynomolgusapen en mensen (P99%), maar was minder uitgebreid gebonden aan mannelijke (93,0%) en vrouwelijke (96,6%) ratten. Bij farmacokinetische beoordelingen bij meerdere soorten met behulp van enkelvoudige orale doses van deze chemische stof, was de absorptie snel tot matig (Tmax 62 uur) bij muizen, Sprague-Dawley (SD) ratten en apen, maar langzamer bij honden (Tmax = 6 uur) en vertoonde een dosisafhankelijke toename bij ratten en apen. Over het algemeen was de blootstelling dosisafhankelijk bij lagere doses en leek deze te plateaueren bij doses groter dan 300 mg/kg. De blootstelling was groter bij vrouwelijke ratten dan bij mannelijke. De absolute orale biologische beschikbaarheid was matig tot goed bij muizen, ratten en apen (44–79%), maar was lager bij honden (22%). De waarden van het verdelingsvolume (Vdss) waren enigszins variabel, variërend van 0,1 L/kg bij apen tot 2,6 L/kg bij ratten. De eliminatie, gebaseerd op de gemiddelde T1/2 na intraveneuze (iv) dosering, was snel tot matig bij muizen, ratten, honden en apen (0,8-3,9 uur). Het farmacokinetische profiel van deze verbinding bij Zucker fa/fa ratten was enigszins anders dan dat bij SD-ratten. Na orale toediening waren de tmax en T1/2 langer, en de AUC en de orale biologische beschikbaarheid waren groter bij de Zucker-ratten vergeleken met de SD-ratten. Na iv-toediening hadden de Zucker-ratten ook grotere AUC-waarden, langere T1/2-waarden en grotere Vdss-waarden[1].