XL147 analogue

CatalogusnummerS1118 Batch:S111804

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C21H16N6O2S2
Moleculair gewicht 448.52 CAS-nr. 956958-53-5
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 90 mg/mL (200.65 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving XL147 analogue (SAR245408) is een selectieve en reversibele klasse I PI3K-remmer voor PI3Kα/δ/γ met een IC50 van 39 nM/36 nM/23 nM in celvrije assays, minder potent voor PI3Kβ. Deze verbinding induceert apoptose. Fase 1/2.
Doelen
PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)
23 nM 36 nM 39 nM 383 nM
In vitro XL147 analogue remt klasse I PI3K-isoformen op een ATP-competitieve manier. In een panel van HER2-overexpressie humane borstkankercellijnen onderbreekt behandeling met deze verbinding de fosforylering van AKT en S6, maar induceert het ook de expressie en fosforylering van HER3 en andere RTK's. In HER2+-cellen wordt de fosforylering van HER3 gehandhaafd door de HER2-tyrosinekinase, wat leidt tot gedeeltelijk herstel van gefosforyleerd AKT (pAKT) en daardoor de antitumorale werking van deze chemische stof beperkt. Bovendien sensibiliseert knockdown van HER3 of behandeling met de anti-HER2-middelen trastuzumab of lapatinib HER2+-borstkankercellen voor dit middel in vitro en in vivo. Behandeling met deze remmer remt de monolaaggroei van alle geteste cellijnen, waaronder BT474, HCC1937 et al. op een dosisafhankelijke manier. Het belangrijkste effect van deze verbinding is remming van celproliferatie. Het induceert celdood bij een concentratie van 20 μM. Behandeling met deze chemische stof leidt tot dosisafhankelijke remming van PI3K. In overeenstemming met de remming van celproliferatie, induceert het een reductie in cycline D1 en pRB en een toename in niveaus van de CDK-remmer p27KIPI, maar geen detecteerbare verandering in de niveaus van totaal of gekliefd poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Behandeling met dit middel leidt tot een dosisafhankelijke reductie in pAKTS473/T308 en pS6S240/244. Verrassend genoeg veroorzaakt het ook een opregulatie van totale HER3- en/of pHER3Y1289-niveaus. In HER2-overexpressiecellen wordt de remming van PI3K gevolgd door opregulatie van expressie en fosforylering van meerdere receptortyrosinekinasen, waaronder HER3. Knockdown van FoxO1- en FoxO3a-transcriptiefactoren voorkomt de inductie van HER3-, InsR-, IGF1R- en FGFR2-mRNA's bij remming van PI3K. In HER2+-cellen verbetert knockdown van HER3 met siRNA of cotreatment met de HER2-remmers trastuzumab of lapatinib de XL147-geïnduceerde celdood en remming van pAKT en pS6.
In vivo Athymische muizen met BT474-xenografts worden willekeurig behandeld met XL147 analogue, lapatinib, trastuzumab of deze verbinding plus elke HER2-antagonist. Elke monotherapie remt de tumorgroei significant, waarbij trastuzumab het enige middel is dat een volledige tumorregressie induceerde bij een van de acht muizen. Beide combinaties zijn superieur aan de respectievelijke geneesmiddelen die alleen werden toegediend. Met name de combinatie van trastuzumab en deze chemische stof, maar niet lapatinib en XL147, induceert een volledige tumorrespons bij drie van de acht muizen. Er is geen duidelijke geneesmiddelgerelateerde toxiciteit in een van de behandelingsgroepen. De combinatie van deze verbinding plus trastuzumab voorkomt pHER3 krachtiger dan alle andere behandelingen. In goede overeenstemming met de verschillen in tumorgroei tussen de behandelingsgroepen, is nucleair pAKT lager in tumoren behandeld met XL147 plus lapatinib of deze chemische stof plus trastuzumab vergeleken met tumoren behandeld met enkelvoudige middelen. Van alle drie de enkelvoudige geneesmiddelen is deze verbinding de enige die statistisch aantoonbaar nucleaire pAKT-niveaus onderdrukt. Er zijn geen detecteerbare veranderingen in cytoplasmatische pAKT-niveaus. Gecombineerde remming van HER2 en PI3K in HER2-afhankelijke xenografts is vereist om de signaalafgifte van de PI3K/AKT-route maximaal te remmen.

Protocol (uit referentie)

Celassay:

[2]
  • Cellijnen

    BT474 and HCC1937 cells

  • Concentraties

    0-20 μM

  • Incubatietijd

    72 hours

  • Methode

    Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without this compound. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, fixed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system.
Dierstudie:

[2]
  • Dierlijke modellen

    Athymic female mouse bearing BT474 cells

  • Doseringen

    100 mg/kg

  • Toediening

    Orogastric gavage

Referenties

  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368164/

Klantproductvalidatie

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 20 min and then treated with the indicated concentrations of XL147 for 24 hours.</p>

Dr. Zhang of Tianjin Medical University ,

<p>Western blot analysis of Akt and p-Akt. 0-15μM XL-147 was added.</p>

, , Dr. Chunrong Yu of RoswelI Park Cancer Institute

Sellecks XL147 analogue Is geciteerd door 11 Publicaties

Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] PubMed: 34383271
Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z] PubMed: 32870449
hMENA11a contributes to HER3-mediated resistance to PI3K inhibitors in HER2-overexpressing breast cancer cells. [Trono P,et al. Oncogene, 2015, 10.1038/onc.2015.143] PubMed: 25961924
Quantitative optical imaging of primary tumor organoid metabolism predicts drug response in breast cancer [Walsh AJ, et al Cancer Res, 2014, 74(18):5184-94] PubMed: 25100563
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280] PubMed: 25144531
Secretory phospholipase A2-IIa upregulates HER/HER2-elicited signaling in lung cancer cells [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822] PubMed: 24986420

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.