Vandetanib

CatalogusnummerS1046 Batch:S104610

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C22H24BrFN4O2
Moleculair gewicht 475.35 CAS-nr. 443913-73-3
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 38 mg/mL (79.94 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Vandetanib is een potente remmer van VEGFR2 met een IC50 van 40 nM in een celvrije assay. Het remt ook VEGFR3 en EGFR met een IC50 van respectievelijk 110 nM en 500 nM. Het is niet gevoelig voor PDGFRβ, Flt1, Tie-2 en FGFR1 met een IC50 van 1,1-3,6 μM. Geen activiteit tegen MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt en IGF-1R met een IC50 boven 10 μM. Deze verbinding verhoogt apoptose en induceert autofagie door het niveau van reactieve zuurstofsoorten (ROS) te verhogen.
Doelen
VEGFR2
(Cell-free assay)		 VEGFR3
(Cell-free assay)		 EGFR
(Cell-free assay)
40 nM 110 nM 500 nM
In vitro Vandetanib remt ook VEGFR3 en EGFR met een IC50 van respectievelijk 110 nM en 500 nM. Deze verbinding is niet gevoelig voor PDGFRβ, Flt1, Tie-2 en FGFR1 met een IC50 van 1,1-3,6 μM, terwijl het bijna geen activiteit heeft tegen MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt en IGF-1R met een IC50 boven 10 μM. Het remt VEGF-, EGF- en bFGF-gestimuleerde HUVEC-proliferatie met een IC50 van 60 nM, 170 nM en 800 nM, zonder effect op de basale endotheelcelgroei. Deze chemische stof remt de tumorcelgroei met een IC50 van 2,7 μM (A549) tot 13,5 μM (Calu-6). Het vertoont een remmend effect op de basale ABCG2-ATPase. Parentale en ABCG2-expresserende A431-cellen vertoonden vergelijkbare gevoeligheden voor deze verbinding. Blootstelling aan EGFR-remmers vermindert de pEGFR-niveaus in A431-cellen, waarbij deze verbinding slechts een matig effect vertoont. Het vertoont een licht maar meetbaar effect, terwijl gefitinib, pelitinib en neratinib de ABCG2-gemedieerde efflux van mitoxantrone uit A431/ABCG2-cellen volledig remmen, vergelijkbaar met de specifieke ABCG2-remmer Ko143. Het remt zowel PC3wt- als PC3R-cellijnen met vergelijkbare IC50's van respectievelijk 13,3 μM en 11,5 μM. Deze chemische stof onderdrukt de fosforylering van VEGFR2 in HUVEC en EGFR in hepatomacellen en remt celproliferatie. Het veroorzaakt een accumulatie van cellen in de G0-G1-fasen in GEO- en OVCAR-3-cellen en verhoogt apoptose in OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras en GEO-cellen. Deze verbinding veroorzaakt een dosisafhankelijke remming van EGFR-fosforylering in muis NIH-EGFR-fibroblasten en menselijke MCF-10A ras-borstkankercellen, twee cellijnen die de menselijke EGFR overexpressie vertonen. De behandeling resulteert in een dosisafhankelijke remming van zachte agar-groei in zeven menselijke cellijnen (borst, darm, maag en eierstok) met functionele EGFR maar zonder VEGFR2.
In vivo Vandetanib (2,5 mg/kg, i.v.) keert een VEGF-geïnduceerde hypotensie met 63% om, maar beïnvloedt een bFGF-geïnduceerde hypotensie niet significant. Deze verbinding (100 mg/kg) remt de tumor-geïnduceerde bloedvatvorming met 79%. Het (12,5-100 mg/kg, oraal) vertoont een grote tumorremming in menselijke tumortransplantaten waaronder Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) en Lewis Lung, met weinig effecten op het lichaamsgewicht. In PC3wt-xenografts oefent de toediening van deze verbinding alleen paradoxale tumorgroeistimulerende effecten uit. In PC3R-xenografts heeft de lage dosis van deze chemische stof (25 mg/kg) geen significant effect ten opzichte van de controle, terwijl de hoge dosis (50 mg/kg) de tumorgroei significant remt in vergelijking met de controle. Daarentegen onthult de hogedosiscombinatie een significante negatieve interactie tussen deze verbinding 50 mg/kg en docetaxel 30 mg/kg in PC3R-cellen. Bij tumor-dragende muizen onderdrukt het de fosforylering van VEGFR2 en EGFR in tumorweefsels, vermindert het de tumorvatdichtheid significant, verbetert het de tumorcelapoptose, onderdrukt het de tumorgroei, verbetert het de overleving, vermindert het het aantal intrahepatische metastasen en reguleert het VEGF, TGF-alpha en EGF opwaarts in tumorweefsels. Behandeling met deze verbinding is niet geassocieerd met ernstige bijwerkingen, waaronder ALT-afwijkingen, beenmergonderdrukking of gewichtsverlies. Deze chemische behandeling van naakte muizen met palpabele GEO-colonkanker-xenografts (die gevoelig zijn voor remming van EGFR-signalering) induceert dosisafhankelijke tumorgroei-remming.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • Kinase-remming

    Vandetanib wordt geïncubeerd met enzym, 10 mM MnCl2 en 2 μM ATP in 96-well platen gecoat met een poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 willekeurig copolymeersubstraat. Gefosforyleerde tyrosine wordt vervolgens gedetecteerd door sequentiële incubatie met een muizen IgG anti-fosfotyrosine 4G10 antilichaam, een mierikswortelperoxidase-gekoppeld schapen anti-muizen immunoglobuline antilichaam, en 2,2′-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonzuur). Deze methodologie is aangepast om de selectiviteit te onderzoeken versus tyrosinekinases geassocieerd met EGFR, PDGFRβ, Tie-2, FGFR1, c-kit, erbB2, IGF-1R en FAK. Alle enzymassays (tyrosine of serine-threonine) gebruikten geschikte ATP-concentraties op of net onder de respectievelijke Km (0,2-14 μM). De selectiviteit versus serine-threonine kinases (CDK2, AKT en PDK1) wordt onderzocht met behulp van een relevante scintillatieproximiteitsassay (SPA) in 96-well platen. CDK2-assays bevatten 10 mM MnCl2, 4,5 μM ATP, 0,15 μCi [γ-33 P]ATP/reactie, 50 mM HEPES (pH 7,5), 1 mM DTT, 0,1 mM natriumorthovanadaat, 0,1 mM natriumfluoride, 10 mM natriumglycerofosfaat, 1 mg/mL BSA fractie V, en een retinoblastoomsubstraat (deel van het retinoblastoomgen, 792-928, uitgedrukt in een glutathion S-transferase expressiesysteem; 0,22 μM eindconcentratie). Reacties werden 60 minuten bij kamertemperatuur laten verlopen alvorens 2 uur te quencheren met 150 μL van een oplossing die EDTA (62 mM eindconcentratie), 3 μg van een konijnenimmunoglobuline anti-glutathion S-transferase antilichaam en proteïne A SPA-polyvinyltolueenkralen (0,8 mg/reactie) bevatte. Platen werden vervolgens verzegeld, gecentrifugeerd (1200× g gedurende 5 minuten), en gedurende 30 seconden geteld op een microplaatscintillatieteller.
Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) and Lewis Lung cells

  • Concentraties

    0.1–100 μM

  • Incubatietijd

    72 hours

  • Methode

    Tumor cells are plated in their respective media at predetermined densities that are known to enable logarithmic cell growth during the period of assay (PC-3, 500 cells/well; all others, 1000 cells/well). Plates are incubated for 24 hours (37 °C with CO2) before the addition of Vandetanib (0.1–100 μM) or vehicle (0.1% DMSO in medium). Plates are reincubated for an additional 72 hours before assessing cell proliferation by [3 H]thymidine incorporation by a beta counter.
Dierstudie:

[5]
  • Dierlijke modellen

    Female athymic (nu/nu genotype) Swiss mice with PC-3, Calu-6, SKOV-3, and MDA-MB-231 tumors

  • Doseringen

    12.5 mg/kg/day, 25 mg/kg/day, 50 mg/kg/day, or 100 mg/kg/day

  • Toediening

    Oral administration

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12183421/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22548830/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22608542/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22611027/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12684431/

Klantproductvalidatie

<p>Vandetanib reduced extracellular nitrite levels in endothelial cells. MS1 endothelial cells (ECs) were incubated with 1 mol/L of vandetanib or matched vehicle (dimethyl sulfoxide [DMSO]), 50 ng/mL of vascular endothelial growth factor (VEGF) or matched vehicle (PBS; 0.5 hours), and L-arginine and soluble N-ethylmaleamide sensitive factor attachment protein (SNAP) added (1.5 hours). Vandetanib lowered nitrite levels in MS1 Ecs (*P0.0003). VEGF was used a positive control and increased nitrite levels (**P0.02). These findings indicate that vandetanib lowered endothelial cell NO levels.</p>

Gegevens van [ Hypertension , 2011 , 58, 85-92 ]

<p>Vandetanib reduced phosphorylation of Akt in endothelial cells (ECs). MS1 ECs were incubated with 1 μmol/L of vandetanib or matched vehicle (dimethyl sulfoxide [DMSO]; 1 hour). Western blotting analysis showed that vandetanib decreased phosphorylation of Akt (S473) in MS1 ECs (*P<0.01; n=6 per group, studies done in triplicate). These findings show that vandetanib reduced Akt activity.</p>

Gegevens van [ Hypertension , 2011 , 58, 85-92 ]

<p>Vandetanib increases membrane localization of endothelial NO synthase (eNOS). MS1 endothelial cells (ECs) were incubated with 1 μmol/L of vandetanib or matched vehicle (dimethyl sulfoxide [DMSO]). Western blotting analysis showed that vandetanib increases membrane localization of eNOS compared with control (*P<0.04; n=4 per group, studies done in triplicate). These findings show that vandetanib increased the membrane localization of eNOS compared with control.</p>

Gegevens van [ Hypertension , 2011 , 58, 85-92 ]

<p>(A) Representative in vivo bioluminescence of mice at and during time of treatment. Derived cell lines with either BCR-ABL1 WT or V299L was tail-vein injected into immunocompetent recipient mice. Initial imaging was performed at day 10 post-transplantation. Mice were subsequently treated once daily with vehicle, 10 mg/kg dasatinib, 50 mg/kg imatinib, 50 mg/kg vandetanib, or 50 mg/kg foretinib.<br />(B) Fold change in total whole-mouse bioluminescence signal between post- and pre-treatment. Mice bearing BCR-ABL1 V299L ALLs showed significant tumor burden reduction upon treatment with foretinib or vandetanib. Statistical significance determined by Mann-Whitney test. *p < 0.05, **p < 0.01.</p>

, , Cell, 2016, 165(1):234-46.

Sellecks Vandetanib Is geciteerd door 118 Publicaties

Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability [ Virulence, 2025, 16(1):2489751] PubMed: 40189910
Kinase Plasticity in Response to Vandetanib Enhances Sensitivity to Tamoxifen in Estrogen Receptor Positive Breast Cancer [ bioRxiv, 2025, 2024.12.19.629395] PubMed: 39975402
CAVIN1-Mediated hERG Dynamics: A Novel Mechanism Underlying the Interindividual Variability in Drug-Induced Long QT [ Circulation, 2024, 150(7):563-576] PubMed: 38682330
Novel therapeutic strategies targeting bypass pathways and mitochondrial dysfunction to combat resistance to RET inhibitors in NSCLC [ Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2024, 1870(6):167249] PubMed: 38768929
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Vandetanib as a prospective anti-inflammatory and anti-contractile agent in asthma [ Front Pharmacol, 2024, 15:1345070] PubMed: 38799165
ETV2 primes hematoendothelial gene enhancers prior to hematoendothelial fate commitment [ Cell Rep, 2023, 42(6):112665] PubMed: 37330911
Nuclear translocation of cGAS orchestrates VEGF-A-mediated angiogenesis [ Cell Reports, 2023, 112328] PubMed: None
Nuclear translocation of cGAS orchestrates VEGF-A-mediated angiogenesis [ Cell Rep, 2023, 42(4):112328] PubMed: 37027305
Phosphate-induced activation of VEGFR2 leads to caspase-9-mediated apoptosis of hypertrophic chondrocytes [ iScience, 2023, 26(9):107548] PubMed: 37636062

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.