Danusertib (PHA-739358)

CatalogusnummerS1107 Batch:S110704

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C26H30N6O3
Moleculair gewicht 474.55 CAS-nr. 827318-97-8
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (200.18 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Danusertib (PHA-739358) is een Aurora kinase remmer voor Aurora A/B/C met een IC50 van 13 nM/79 nM/61 nM in celvrije assays, matig potent tegen Abl, TrkA, c-RET en FGFR1, en minder potent tegen Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2, etc. Het induceert apoptosis, celcyclusarrest en autophagy. Deze verbinding bevindt zich in fase 2.
Doelen
Aurora A
(Cell-free assay)		 Abl
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 TrkA
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 Meer bekijken
13 nM 25 nM 31 nM 31 nM 47 nM
In vitro Danusertib (PHA-739358) remt de activiteiten van andere kinasen zoals FGFR1, Abl, Ret en Trka, met een IC50 van respectievelijk 47 nM, 25 nM, 31 nM en 31 nM. In een celassay, na behandeling van wild-type en p53-deficiënte MEF's met deze verbinding, ondergaan de wild-type cellen een arrest in mitose (4N) die tot 48 uur wordt gehandhaafd. De p53-deficiënte cellen arresteren daarentegen niet in het 4N DNA-stadium, maar gaan door met extra rondes DNA-synthese om >8N te worden. Behandeling ermee resulteert in een toename van p53-eiwitniveaus en een geassocieerde toename van p21-eiwit, waarvan bekend is dat het transcriptioneel gereguleerd wordt door p53. Toenemende concentraties Danusertib veroorzaken een dosisafhankelijke reductie van celgroei na 48 uur in BCR-ABL-positieve (K562, BV173) en BCR-ABL-negatieve (HL60) cellen.
In vivo Toediening van 25 mg/kg S1107 aan HL-60 xenograft ratten resulteert in 75% remming van tumorgroei met volledige regressie bij één dier. S1107 resulteert in biomarker modulatie vergezeld van remming van tumorgroei. Dit is compatibel met een verwacht werkingsmechanisme van aurora kinase remming. S1107 remt significant de proliferatie van K562 cellen en onderdrukte virtueel de tumorgroei gedurende de 10-daagse behandelingsperiode.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • Biochemische kinase assays

    De Km waarden voor ATP en het specifieke substraat worden initieel bepaald, en elke assay wordt vervolgens uitgevoerd bij geoptimaliseerde ATP (2Km) en substraat (5Km) concentraties. Deze instelling maakte directe vergelijking van IC50 waarden van Danusertib mogelijk over het toegepaste kinase selectiviteits screeningspanel voor de evaluatie van het selectiviteitsprofiel.
Celassay:[3]
  • Cellijnen

    CD34+ cells

  • Concentraties

    5 μM

  • Incubatietijd

    5 days

  • Methode

    For short-term expansion assays, 1 × 103 CD34+ cells are plated in triplicates in 96-well plates containing 100 μL of serum-free medium per well supplemented with human stem-cell factor (100 ng/mL), human Flt-3 Ligand (100 ng/mL), human thrombopoietin (50 ng/mL), human interleukin-3 and -6 (IL-3 and IL-6, respectively, both 20 ng/mL), and granulocyte colony-stimulating factor (20 ng/mL) along with Danusertib (PHA-739358) at the indicated concentrations. After 5 days, an additional 100 μL of cytokine and this compound containing medium are added. Cell numbers within each individual well are estimated on days 3, 6, and 9 or on days 3, 6, and 12 for healthy donor samples.
Dierstudie:[3]
  • Dierlijke modellen

    Female SCID mice

  • Doseringen

    15 mg/kg

  • Toediening

    Intraperitoneally

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089710/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17125279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268096/

Klantproductvalidatie

Mice bearing subcutaneous allografts of conditional patched mutant tumor cells were treated twice weekly with vehicle (saline) or 30 mg/kg PHA-739358. (B)Images of tumors. (C) Tumor weights. Each point represents a single tumor, and grey lines represent mean tumor weights, which were significantly different between vehicle and PHA-739358 treated mice (p < 0.05, based on paired two-tailed t-test).

Gegevens van [ Cancer Res , 2013 , 73(20), 6310-22 ]

AsPC-1 cells were treated with PHA-739358 (PHA) (3 uM), imatinib (15 uM), or combination of PHA and imatinib for 72 hours and Bcl2 and Bcl-xL expression levels by Western blotting.

Gegevens van [ Biochem Pharmacol , 2012 , 83(4), 452-61 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of PHA-739358 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

<p>Western blot analysis of Histone and Aurora kinase. 0-10μM PHA739358 was added.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Danusertib (PHA-739358) Is geciteerd door 49 Publicaties

The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions [ Sci Rep, 2024, 14(1):4303] PubMed: 38383756
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
A biophysical framework for double-drugging kinases [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(34):e2304611120] PubMed: 37590418
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Combined inhibition of aurora kinases and Bcl-xL induces apoptosis through select BH3-only proteins [ J Biol Chem, 2023, 299(2):102875] PubMed: 36621626
High-throughput screen in vitro identifies dasatinib as a candidate for combinatorial treatment with HER2-targeting drugs in breast cancer [ PLoS One, 2023, 18(1):e0280507] PubMed: 36706086
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 2023.03.17.533217] PubMed: 36993258
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 10.1101/2023.03.17.533217; t] PubMed: None
Differential ABC transporter expression during hematopoiesis contributes to neutrophil-biased toxicity of Aurora kinase inhibitors [ Nat Commun, 2022, 13(1):6021] PubMed: 36224199

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.