LY2811376

CatalogusnummerS1528 Batch:S152802

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C15H14F2N4S
Moleculair gewicht 320.36 CAS-nr. 1194044-20-6
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro Ethanol 64 mg/mL (199.77 mM)
DMSO 16 mg/mL (49.94 mM)
Water Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%PEG400 0.5%Tween80 5%propylene glycol

Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor maatwerktesten.

 30.000mg/ml (93.64mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving LY2811376 is de eerste oraal beschikbare niet-peptidische β-secretase(BACE1) remmer met een IC50 van 239 nM-249 nM, die de Aβ-secretie verlaagt met een EC50 van 300 nM, en aantoonde een 10-voudige selectiviteit te hebben voor BACE1 boven BACE2, en meer dan 50-voudige remming van andere aspartische Proteases waaronder cathepsine D, pepsine of renine. Fase 1.
Doelen
BACE1 Aβ
239 nM-249 nM ~300 nM(EC50)
In vitro LY2811376 vertoont concentratie-afhankelijke remming van hBACE1 met een IC50 van 239 en 249 nM tegen respectievelijk een klein synthetisch peptide of een groter chimera eiwitsubstraat. Deze behandeling met de verbinding leidt tot een concentratie-afhankelijke afname van de Beta Amyloid-secretie in APP-overexpressie HEK293-cellen. Het remt Beta Amyloid-secretie met een EC50 van ~100 nM in primaire neuronale culturen van PDAPP-transgene muizen.
In vivo Toediening van LY2811376 (doses van 10, 30 en 100 mg/kg) resulteert in dosisafhankelijke, significante verlagingen van Beta Amyloid, evenals sAPPβ en C99, de proximale splitsingsproducten van APP-proteolyse door BACE1 in het APPV717F muismodel van Beta Amyloid-pathologie. Na behandeling met deze verbinding (5 mg/kg) worden verlagingen van Beta Amyloid1-x waargenomen in plasma, met een maximale verlaging van 85% waargenomen van 4 tot 12 uur na dosering bij beaglehonden.
Kenmerken Ongeveer 10-voudige selectiviteit voor BACE1 boven BACE2.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[2]
  • Bepaling van enzymatische efficiëntie

    De stamoplossing voor elk FRET-peptidesubstraat wordt bereid op 30 mM in dimethylsulfoxide (DMSO). De huBACE1:Fc muBACE1:Fc-bereiding wordt geconcentreerd via YM10 Centricon. tot een uiteindelijke concentratie van ten minste 7 mg/mL. De optimale enzymconcentratie voor elk FRET-peptidesubstraat wordt individueel bepaald bij 30 μM FRET-peptidesubstraat in 50 mM ammoniumacetaat, pH 4,6, 1 mg/mL BSA en 1 mM Triton X-100. De enzymatische efficiëntie (kcat /Km) van een van de BACE1-orthologen ten opzichte van individuele FRET-peptidesubstraten bij 15, 30 en 100 μM wordt bepaald onder de optimale omstandigheden voor elk substraat. De voortgang van de reactie wordt gevolgd door een toename van het emissiesignaal bij 420 nm te meten met een excitatiegolflengte ingesteld op 320 nm, met behulp van een GEMINI-fluorescentieplaatlezer. Aminoacid geconjugeerd aminobenzoaat wordt gebruikt om het emissiesignaal in de relatieve fluorescentie-eenheden om te zetten in de molaire concentratie van het in het reactiemengsel gegenereerde product. De beginfase van de tijdsafhankelijkheidscurve wordt gefit met een lineaire functie waarvan de helling wordt gebruikt om de beginsnelheid voor huBACE1:Fc ten opzichte van elk peptidesubstraat te berekenen. De kcat /Km-waarden worden berekend uit de lineaire afhankelijkheid van de beginsnelheid van de concentratie van elk peptide.
Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    APP-overexpressing HEK293.

  • Concentraties

    ~ 100 μM

  • Incubatietijd

    48–72 hours

  • Methode

    The cytotoxicity in the HEK293Swe cell model is assessed using a CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay.
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    PDAPP transgenic mice.

  • Doseringen

    10, 30, and 100 mg/kg doses

  • Toediening

    P.O.

Referenties

  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22090477
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15584902

Klantproductvalidatie

Gegevens van [ Neurobiol Aging , 2014 , 35(7), 1570-81 ]

Representative immunofluorescence images of WT MEF cells (A and B) with a vector encoding APP. Cells were untreated or treated with 1 mm ascorbate for 1 h and stained with DAPI and mAb AM. Bar, 20 um. Exposure times were the same in all cases. Tg2576, MEFs from AD mouse model; DAPI, nuclear stain; A8717, antibody to C terminus of APP; Asc, ascorbate.

Gegevens van [ J Biol Chem , 2014 , 289(30), 20871-8 ]

Sellecks LY2811376 Is geciteerd door 20 Publicaties

Interplay between APP and glypican-1 processing and α-synuclein aggregation in undifferentiated and differentiated human neural progenitor cells [ Glycobiology, 2023, 33(4):325-341] PubMed: 36790131
Tangeretin Inhibits BACE1 Activity and Attenuates Cognitive Impairments in AD Model Mice [ J Agric Food Chem, 2022, 70(5):1536-1546] PubMed: 35084179
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
A study of protein-drug interaction based on solvent-induced protein aggregation by fluorescence correlation spectroscopy [ Analyst, 2022, 10.1039/d2an00031h] PubMed: 35253833
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
Multiple BACE1 inhibitors abnormally increase the BACE1 protein level in neurons by prolonging its half-life. [ Alzheimers Dement, 2019, 15(9):1183-1194] PubMed: 31416794
A cellular complex of BACE1 and γ-secretase sequentially generates Aβ from its full-length precursor. [ J Cell Biol, 2019, 218(2):644-663] PubMed: 30626721
Elevated cleavage of neuregulin-1 by beta-secretase 1 in plasma of schizophrenia patients. [ Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2019, 90:161-168] PubMed: 30500411
Neuregulin 3 Signaling Mediates Nicotine-Dependent Synaptic Plasticity in the Orbitofrontal Cortex and Cognition. [ Neuropsychopharmacology, 2018, 43(6):1343-1354] PubMed: 29114105

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.