Ralimetinib (LY2228820) dimesylate

CatalogusnummerS1494 Batch:S149401

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C24H29FN6.2CH4O3S
Moleculair gewicht 612.74 CAS-nr. 862507-23-1
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro Water 123 mg/mL (200.73 mM)
DMSO 35 mg/mL (57.12 mM)
Ethanol 3 mg/mL (4.89 mM)
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Ralimetinib (LY2228820) dimesylaat is een nieuwe en potente remmer van p38 MAPK met een IC50 van 7 nM in een celvrije test, en verandert de p38 MAPK-activering niet. Fase 1/2.
Doelen
p38α
(Cell-free assay)
7 nM
In vitro

LY2228820 remt p38α, evenals het niveau van fosfoMAPKAPK-2 (pMK2) in RAW 264.7-cellen, met IC50-waarden van respectievelijk 7 nM en 34,3 nM. Bovendien remt LY2228820 de lipopolysaccharide (LPS)-geïnduceerde TNFα-vorming in muizenperitoneale macrofagen, met een IC50 van 5,2 nM. In multipel myeloom (MM)-cellen, waaronder INA6, RPMI-8226, U266 en RPMI-Dox40, blokkeert LY2228820 (200 nM–800 nM) significant de p38MAPK-signalering, zoals blijkt uit de remming van de fosforylering van HSP27, een stroomafwaarts doelwit van p38MAPK, zonder het expressieniveau van HSP27 te beïnvloeden. LY2228820 (200 nM–400 nM) verhoogt cytotoxiciteit en apoptose, maar LY2228820 alleen remt de groei van MM.1S-cellen niet. LY2228820 (200 nM–800 nM) remt ook de secretie van IL-6 en MIP-1α in langdurige BM-stromale cellen (LT-BMSC's), BM-mononucleaire cellen (BMMNC's), perifere bloed (PB) CD138+, CD138− of PB CD14+ cellen. LY2228820 (400 nM–800 nM) blokkeert ook osteoclastogenese vanuit CD14+ cellen.

In vivo

Bij LPS-geïnduceerde muizen remt LY2228820 effectief de vorming van TNFα met een drempel minimale 50% effectieve dosis (TMED50) van minder dan 1 mg/kg. In een rattenmodel van collageen-geïnduceerde artritis (CIA) vertoont LY2228820 krachtige effecten op pootzwelling, boterosie en kraakbeenvernietiging, met een drempel minimale 50% effectieve dosis (TMED50) van 1,5 mg/kg.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • Remming van p38α

    Remming van p38α wordt bepaald met behulp van recombinant humaan p38α in een standaard filterbindingsprotocol met ATP[γ-33P] en EGFR 21-mer peptide als substraat. Functionele remming van TNFα in muizenperitoneale macrofagen wordt bepaald met behulp van LPS-stimulatie in aanwezigheid van LY2228820. Om de p38α-activiteit in cellen directer te beoordelen, worden RAW 264.7-cellen behandeld met LY2228820 en vervolgens gestimuleerd met anisomycine. Het niveau van p38α-activiteit wordt gedetecteerd met behulp van een fosfoMAPKAPK-2 (pMK2) (Thr 334)-antilichaam dat reageert met een residu dat specifiek gefosforyleerd wordt door p38α.
Celassay:

[2, 3]
  • Cellijnen

    MM cells, including INA6, RPMI-8226, U266, and RPMI-Dox40

  • Concentraties

    200 nM–800 nM

  • Incubatietijd

    48 hours

  • Methode

    MTT assays and APO 2.7 staining are performed to assess cellular proliferation and induction of apoptosis, respectively. Viability is expressed as percent viable cells. Apoptosis in cells is evaluated by APO 2.7 staining. For detection of mitochondrial membrane protein 7A6 expressed in apoptotic cells, cells are incubated with APO 2.7 reagent for 20 min. Expression of APO 2.7 is determined using an EPICS XL flow cytometer.
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    Lipopolysaccharide (LPS)-induced Balb/c mice

  • Doseringen

    0–20 mg/kg

  • Toediening

    Oral bid dosing for 14 days

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18039577/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18397345/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15940263/

Klantproductvalidatie

Relationship of JNK, p38 MAPK, and PI3K activation in TNF-α-induced signaling. Western blot analysis of the effect of another p38 MAPK inhibitor, LY2228820, on TNF-α signaling. HUVECs were pretreated with LY2228820 (10 umol/L) or wortmannin (1 umol/L) for 1 h, followed by stimulation with TNF-α (5 ng/mL) for 15 min (n=2).

Gegevens van [ Acta Pharmacol Sin , 2014 , 35, 339-50 ]

CD34 expression after 14 days of culture of CB CB CD34<sup>+</sup> cells treated with the P38α inhibitor Ly2228820 or vehicle (DMSO; n=3). Error bars represent SEM.

Gegevens van [ Blood , 2012 , 119, 6255-8 ]

<p>Cell cycle phase distributions were determined on U87EV and U87PTEN cell treated with B, +/- rapamycin and +/- LY2228820 as shown. Percent apoptotic cells as determined via annexin V staining is also shown below each graph. D were identical to B, except LN229MER-AKT and LN229EV cells induced with 4OHT were used.</p>

Gegevens van [ Mol Cancer Ther , 2011 , 10, 2244-56 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of LY2228820 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

Sellecks Ralimetinib (LY2228820) dimesylate Is geciteerd door 85 Publicaties

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
Large-scale discovery of potent, compact and erythroid specific enhancers for gene therapy vectors [ Nat Commun, 2025, 16(1):4325] PubMed: 40346084
DUSP8 as a regulator of glioblastoma stem-like cell contribution to tumor vascularization [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):269] PubMed: 41029387
A common TBP-binding site mutation elevates γ-globin levels by competitive globin switching change in β-thalassemia [ Blood Adv, 2025, bloodadvances.2024013695] PubMed: 40197981
In vivo HSC transduction in humanized mice mediated by novel capsid-modified HDAd vectors [ Mol Ther Methods Clin Dev, 2025, 33(2):101448] PubMed: 40231246
A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death [ Immunity, 2024, 57(7):1514-1532.e15] PubMed: 38788712
TAK1 inhibition leads to RIPK1-dependent apoptosis in immune-activated cancers [ Cell Death Dis, 2024, 15(4):273] PubMed: 38632238
Transferrin receptor 2 mitigates periodontitis-driven alveolar bone loss [ J Cell Physiol, 2024, 10.1002/jcp.31172] PubMed: 38214117
In vitro and in vivo expansion of CD33/HBG promoter-edited HSPCs with Mylotarg [ Mol Ther Methods Clin Dev, 2024, 32(4):101343] PubMed: 39429723
Inhibition of a lower potency target drives the anticancer activity of a clinical p38 inhibitor [ Cell Chem Biol, 2023, 30(10):1211-1222.e5] PubMed: 37827156

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.